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 첨단바이오의약 제조기술 현황

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◈ 목차

• 1.개요

• 2.주요 동향 및 이슈

• 3.결론 및 시사점

◈본문

1. 개요

□ 첨단바이오의약품 정의 및 범위

○ 첨단바이오의약품은 ‘첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 안전 및 지원에 관한 법률 (첨단재생바이오법, 2020년 시행)에 따라 정의되며, 기존의 화학합성의약품이나 전통적인 생물학적 제제와는 달리 세포, 조직, 유전물질 등 생물학적 구성요소를 기반으로 하는 의약품을 포괄함

- 기존 의약품과는 달리 생물학적 구성요소를 기반으로 하는 고도화된 치료제로서, 법적·제도적으로 명확한 정의와 분류가 요구되며, 첨단재생바이오법에 따른 정의는 제품 개발, 규제 승인, 임상 적용 시 기준이 되며, 별도의 관리체계를 필요로 하는 규제의 기준으로도 작용함

- 첨단재생바이오법에서는 첨단바이오의약품을 「약사법」 제2조 제4호에 명시된 정의에 따라 기존의 세포치료제와 유전자치료제 외에 조직공학제제, 첨단바이오융복합제제에 해당하는 의약품으로 규정하고 있음 (표 1)

[표 1] 첨단바이오의약품의 정의

출처: 식품의약품안전처 [1]

□ 첨단바이오의약품 제조의 범위

 ○ 첨단바이오의약품의 제조는 전통적인 의약품 제조와는 달리, 생물학적 원료 (세포, 유전물질 등)의 취급과 조작을 포함하며, 그 과정에서의 복잡성, 고위험성, 개별 맞춤성 등의 특성을 고려해야 함

- 주요 제조 단계로는 원료 확보 (인간 또는 동물 유래 세포, 조직, 유전자 등), 세포 조작 또는 유전자도입 (배양, 증식, 분화 유도, 바이러스 벡터 이용 등), 정제 및 품질관리 (불순물 제거, 무균성 보장, 특성 분석), 최종 제제화 및 보관 (냉동 보관 등 특수 조건)이 있음 (표 2)

- GMP (우수의약품 제조 및 품질관리 기준)에 따라 제조소는 엄격한 관리가 진행되어야 하며, 첨단바이오의약품 제조업 허가를 반드시 필요로 함

[표 2] 첨단바이오의약품 분류 및 가이드라인 적용 범위

출처: 첨단바이오의약품 제조 및 품질관리기준 고시 [2]

□ 바이러스 기반 유전자치료제 제조 기술

 ○ 아데노-연관 바이러스 (Adeno-associated virus; AAV) 기반 유전자치료제 상용화 

- AAV 기반의 생체 내 (in vivo) 유전자치료제는 안전성과 유효성이 입증되어 주요국을 중심으로 활발한 임상시험이 수행되어지고 있으며 허가 및 상용화가 활발히 이루어지고 있음

- uniQure社의 Glybera가 2012년도 유럽에서 지단백질지질분해효소 결핍증 (Lipoprotein lipase deficiency; LPLD)를 대상으로 첫 허가 및 상용화된 이후로 망막질환 (Luxturna), 근신경계질환 (Zolgensma), 혈우병 (Roctavian, Hemgenix, Beqvez) 등 다양한 적응증 및 타겟 조직 맞춤 유전자치료제가 개발됨 (그림 1)

- 특히, 비-바이러스성 유전자 전달체 (Lipid nanoparticle; LNP 등)와는 차별성 및 특장점으로 간 이외의 조직에도 효과적인 치료유전자의 전달 및 발현이 가능하다는 점이 주요함

□ 비-바이러스 기반 핵산치료제 제조 기술

 ○ 핵산치료제 의약품의 중요성

- 핵산치료제는 DNA 및 RNA를 기반으로 하여 유전자의 발현을 직접 조절하거나 치료유전자를 세포 내에 도입함으로써 질병의 근본 원인에 개입하는 혁신적 접근 방식으로, 유전자치료제로 분류되는 첨단바이오의약품임

- 최근 유전자 수준에서 질병을 조절하거나 치료하는 기술이 급속히 발전함에 따라, 전통적 치료제의 한계를 극복할 수 있는 핵산 기반 치료제가 첨단바이오의약품 분야의 핵심 기술로 부상하고 있음

- 유전자 변이에 따라 맞춤형 설계가 가능해 정밀 의료를 실현하는 핵심 기술이며, 이를 통해 핵산치료제는 유전적 결함에 의한 희귀질환이나 난치성 질환에 대한 새로운 치료 가능성을 제시할 수 있음

- 또한, 핵산치료제는 설계와 생산이 빠르고 유연하다는 강점을 지니며, 실제로 COVID-19 백신의 신속한 개발을 통해 그 실용성과 속도가 입증되었음 [3]

- 이는 첨단바이오의약품 분야에서 질병 치료의 패러다임을 전환시키는 핵심 기술로, 정밀성, 속도, 적응력, 융합성, 산업성을 모두 갖춘 전략적 치료제일 뿐만 아니라, 향후 의료 현장과 국가 바이오산업의 경쟁력을 좌우할 핵심 성장동력으로 발전이 예상됨

 ○ mRNA-LNP 제조 공정 개요

- 대표적인 핵산치료제인 mRNA 치료제의 제조 공정은 다음과 같은 주요 단계로 구분됨 (그림 2)

(1) DNA 템플릿 서열 설계 및 최적화

• ■표적 단백질의 특성과 발현 효율을 고려하여 mRNA 코딩 서열 (CDS), 5′-UTR, 3′-UTR, 폴리아데닐화 서열 (polyA tail) 등을 설계 및 최적화함

(2) DNA 템플릿 제조 및 정제

• ■박테리아 발효를 통한 플라스미드 DNA 생산, 혹은 PCR 기반의 무세포 합성법 등을 통해 DNA 템플릿을 제조하고, 선형화 및 정제를 거쳐 IVT용 DNA를 확보함

(3) IVT (in vitro transcription)를 통한 mRNA 합성

• ■T7 RNA 중합효소를 활용하여 세포 외 환경에서 mRNA를 효율적으로 합성하며, 연속식 IVT 공정 및 공정 제어 기술이 적용되어 생산성과 일관성이 향상되고 있음

(4) mRNA 정제

• ■DNase 처리, 크로마토그래피 (oligo-dT, HPLC, SEC) 등을 활용하여 불순물, dsRNA, 미반응 성분 등을 제거하고, 고순도의 mRNA를 확보함

(5) LNP 캡슐화 및 최종 포장 단계

• ■이온화 지질, 인지질, 콜레스테롤, PEG-지질을 포함하는 LNP를 미세유체 기반 공정으로 제조하여 mRNA를 효과적으로 캡슐화하고, 원하는 입자 특성과 전달효율을 확보한 후 제형화 및 무균 충전 과정을 거쳐 최종 완제의약품으로 포장됨

- mRNA 치료제는 세포 배양이 필요 없는 세포무배양 (Cell-free) 제조 방식으로 생산되며, 공정 확장성 및 자동화에 유리하고, 대규모 생산에도 적합하여 빠른 개발 속도와 산업화 가능성을 갖춘 차세대 핵산 기반 의약품으로 주목받고 있음

□ 유전자변형 세포치료제: CAR-T 세포치료제의 개요와 필요성

 ○ CAR-T 세포치료제의 개요

- CAR-T (Chimeric antigen receptor T-cell) 세포치료제는 환자에게서 추출한 자가 T 세포에 인공 수용체 (CAR)를 유전적으로 도입하여, 종양세포를 특이적으로 인식하고 제거하도록 유도하는 정밀 면역세포 기반 유전자치료제임 [5]

- 본 글에서는 유전자변형 세포치료제 (Genetically modified cell therapy) 중에서도 기술적 발전이 가장 활발하고 상업적 성공 가능성이 높은 CAR-T 세포치료제를 중심으로 다루고자 함. 이는 CAR-T가 유전자변형 세포치료제의 대표주자로 평가받고 있기 때문임

- 해당 치료제는 유전자 조작이 핵심 공정에 포함되어 있는 만큼, 단순한 세포치료제와는 달리 제조 공정이 훨씬 더 복잡함. 학술적으로는 유전자세포치료제 (Cell and gene therapy; CGT)에 속하지만, 바이오의약품 분류 체계상에서는 유전자치료제 (Gene therapy product)로 간주됨 [6]. 이는 렌티바이러스 벡터를 이용한 CAR 유전자를 삽입하는 공정이 중심을 이루기 때문이며, 이에 따라 미국 FDA를 포함한 주요 규제기관에서는 유전자치료제에 해당하는 심사 기준을 적용함 [7-8]

- 구체적으로는 CMC (Chemistry, Manufacturing and Controls) 자료 제출, 삽입 위치에 대한 분석, 장기추적조사 (Long-term follow-up) 수행 등이 요구되며, 이에 따라 CAR-T 치료제는 생산, 품질관리, 규제 전략 측면에서 기존의 세포치료제와는 차별화된 접근이 필요함 [9-10]

 ○ CAR-T 세포치료제의 필요성

- 2017년 FDA의 최초 승인 이후, CAR-T는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) 등 혈액암에서 괄목할 만한 치료 성과를 보이며, 면역항암제 분야의 패러다임을 전환시킨 핵심 기술로 주목받고 있음 [11-12]

- CAR-T 세포치료제는 기존 항암제 대비 다음과 같은 주요 장점을 가짐 [13]

 ① 종양 항원에 대한 높은 특이성과 직접적인 표적 공격력

 ② MHC 비의존적 작용으로 다양한 암 유형에 적용 가능

 ③ 자가 증식과 장기 지속성이 가능하여 단회 투여만으로도 지속적인 치료 효과를 기대

- 그러나 CAR-T 세포치료제는 여전히 여러 기술적·상업적 한계를 동반함. 대표적으로, 높은 생산 비용과 긴 제조 소요 시간, 복잡한 수작업 기반의 공정으로 인한 제조 편차가 존재하며, 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine release syndrome; CRS) 및 신경독성과 같은 면역 관련 중증 부작용이 보고되고 있음 [14]. 또한, 개인 맞춤형 치료라는 특성상 상업적 확장성과 환자 접근성 측면에서 제약이 따름

- 따라서 CAR-T는 단순한 세포치료제를 넘어 유전자치료제이자 고난도 정밀바이오의약품으로 인식되어야 하며, 임상적 효과의 지속과 상용화를 위해서는 제조 공정의 표준화·자동화·폐쇄화가 반드시 병행되어야 함

□ 바이오제조 핵심 키워드

 ○ 바이오의약 제조의 최근 주요 이슈

- AI, 빅데이터, 디지털트윈, 연속생산 등 첨단제조기술도입과 공정혁신을 위한 생산효율과 품질 일관성 확보 전략임 (그림 3)

- 삼성바이오로직스, 셀트리온, 동아ST, 롯데바이오로직스 등 CDMO 시장확대를 위한 적극적 노력이 지속되고 있으며 유전자세포치료제 분야에 있어서도 해외투자가 이루어지고 있음

- 항체약물접합체 (ADC), 유전자편집치료제, 맞춤형 세포치료제 등 차세대 바이오의약품의 개발과 함께, 인공지능, 스마트제조, 디지털트윈 등 첨단 제조기술의 도입이 확대됨. 아울러, 친환경‧저탄소‧에너지 효율 기술을 접목한 지속가능한 바이오제조에 대한 장기적 전략도 함께 추진되고 있음 (표 3)

[표 3] 바이오제조 트랜드 분류