바이오인

핵심내용

생쥐모델을 활용한 알코올성 지방간 치료 표적 제시
간에 존재하는 신경계 유사 대사시냅스(metabolic synapse) 제시

□ ‘제2의 뇌’라는 장내 신경계가 밝혀지면서 뇌와 장 사이의 긴밀한 연락망이 주목받는 가운데 국내 연구진이 인체의 ‘화학공장’이라는 간에도 유사신경계가 존재함을 알아냈다.
   ○ 뇌세포처럼 간세포도 신경전달물질을 통해 소통할 수 있다는 것이다. 해독과 면역의 장기인 간의 기능을 신경학적 경로로 조절할 수 있다는 실마리가 된다.
   ○ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 정원일 교수(KAIST) 등 연구팀이 알코올성 지방간 질환에서 신경전달물질인 글루타메이트*의 역할을 규명하고 치료제 개발의 새로운 표적으로 제시했다고 밝혔다.
※ 글루타메이트(glutamate) : 주로 중추신경계에서 분비되는 흥분성 신경전달물질. 간에서는 주로 에너지(ATP) 생산을 위한 원료 아미노산으로 주목받아 왔다.

□ 만성 알코올 섭취에 의한 지방간은 간세포의 알코올 대사에 따라 발생하는 활성산소가 주원인으로 알려져 있다. 간경변증과 간암 등으로 진행될 수 있어 조기치료가 필요하나 간의 대사기능이나 면역기능을 조절하는 데 초점을 맞춘 기존 연구로는 정확한 기전규명이나 치료제 개발에 어려움이 있었다.
   ○ 연구팀은 알코올 분해시 발생한 활성산소를 제거하기 위해 간세포가 글루타메이트를 분비하고, 인접한 세포의 글루타메이트 수용체가 활성화되면 엔도카나비노이드라는 신경전달물질이 생겨 알코올성 지방간이 유도됨을 알아냈다.
   ○ 활성산소 그 자체보다는 그로 인해 분비되는 대사전달물질(metabo -transmitter) 글루타메이트와 그 수용체의 상호작용이 지방간 발생의 핵심임을 밝힌 것이다.

□ 만성 알코올 섭취시 마리화나와 유사한 엔도카나비노이드가 생성되어 지방대사를 교란, 중성지방 축적을 유도한다는 것은 연구팀의 선행연구를 통해 잘 알려져 있었다.
   ○ 이번 연구에서는 엔도카나비노이드 생성을 촉발(trigger)하는 상위 조절자로서 글루타메이트와 그 수용체의 역할을 규명한 것이다. 에너지 생산에 쓰이는 글루타메이트를 알코올 분해에 따른 스트레스에 저항하기 위해 사용하는 셈이다.

□ 8주간 알코올을 섭취한 생쥐모델의 간에서는 글루타메이트 분비를 돕는 글루타메이트 역수송체 단백질이 알코올을 섭취하지 않은 생쥐에 비해 많이 발견되었다.
   ○ 또한 이 생쥐모델에서 약물이나 유전자억제를 통해 글루타메이트, 글루타메이트 역수송체나 글루타메이트 수용체 단백질을 억제할 경우 지방간 발생이 현저히 감소하는 것으로 나타나 이들이 알코올성 간질환 치료의 표적이 될 수 있음을 입증했다.
   ○ 실제 알코올성 지방간 환자의 혈중 글루타메이트 농도는 건강한 사람에 비해 높게 나타났으며 간생검 조직에서 글루타메이트 역수송체와 글루타메이트 수용체 단백질이 현저히 많은 것으로 나타나 생쥐 모델을 활용한 치료제 개발이 가능함을 확인하였다.

□ 미국 국립보건원과의 공동연구로 진행된 이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 바이오·의료기술개발사업(국가마우스표현형분석사업), 중견연구자지원사업, 글로벌프론티어사업 및 교육부·한국연구재단 글로벌박사펠로우십사업의 지원으로 수행되었으며, 대사분야 국제학술지 ‘셀 메타볼리즘(Cell Metabolism)’에 8월 30일(온라인판) 게재되었다.
   ○ 정원일 교수는“신경세포간 신호를 주고받는 시냅스처럼 간에도 신경계와 유사한 대사시냅스(metabolic synapse)가 존재함을 제시한 것”이라며 “알코올성 간질환 치료의 새로운 패러다임을 제시함으로써 향후 비(非) 알코올성 지방간과 같은 기타 간질환 등의 연구에도 기여할 것으로 기대된다”고 설명했다.

상세내용

< 논문명, 저자정보 >

논문명

Glutamate signaling in hepatic stellate cells drives alcoholic steatosis

저 자

최원묵 박사(제1저자, 아산병원), George Kunos(공동 교신저자, NIH), 정원일 교수(공동 교신저자, KAIST)

< 연구의 주요내용 >

1. 연구의 필요성
 ○ 알코올성 간질환은 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 급증하고 있으나, 현재까지 금주 혹은 간이식을 제외하면 마땅한 치료법이 없는 상황이고, 간이식의 경우 공여자의 부족으로 인해 치료에 어려움을 겪고 있다.

 ○ 알코올성 간질환은 초기 단계인 지방간부터 지방간염, 간섬유화, 간경변증 및 간암 등 다양한 스펙트럼으로 이루어져 있다. 간경변 및 간암 단계 까지 질병이 진행될 경우 간 손상을 회복시킬 수 없으므로 초기 단계인 지방간에서의 치료가 요구된다. 

 ○ 간은 예전부터 대사 장기(metabolic organ) 또는 면역장기(immunologic organ)로서 잘 알려져 있었으므로, 현재까지 진행된 지방간 연구는 대부분 간의 대사 및 면역 기능을 조절하는 방향에 초점이 맞추어져 있었다. 하지만 이런 방향의 연구는 치료제 개발에 큰 성과를 얻지 못했으므로 새로운 방식의 접근법이 필요한 상황이다. 

 2. 연구내용 
 ○ 본 연구팀은 선행연구를 통해 만성적 알코올 섭취 시 간성상세포(hepatic stellate cell)에서 마리화나와 유사한 기능을 가지는 엔도카나 비 노이드(endocannabinoid) 라는 신경전달물질의 합성과 분비가 증가되며, 이들이 간세포막에 존재 하는 CB1 수용체(CB1R)를 활성화시켜 알코올성 지방간을 유도한다고 보고하였다(Cell Metabolism에 게재). 

 ○ 그러나 단순히 엔도카나비노이드 수용체 신호전달을 억제하는 방법은 우울증과 같은 심각한 신경학적 부작용을 일으킬 수 있으므로, 엔도 카나비노이드 생성기전과 관련된 새로운 치료 타깃에 대한 연구가 필요했다.

 ○ 이번 연구를 통해 알코올 섭취 시 간세포에서 알코올이 대사되면서 발생하는 활성산소와 같은 산화적 스트레스를 억제하기 위해 xCT 라는 시스틴/글루타메이트 역수송체가 활성화되는 것을 확인하였다. xCT 역수송체는 시스틴을 세포 내로 받아들여 항산화 기능을 수행하는 글루타티온 합성에 사용되며, 이와 동시에 신경전달물질인 글루타메이트를 간세포 외로 유출하는 역할을 한다.

 ○ 흥미롭게도 이렇게 간세포 외로 유출된 글루타메이트는 간성상세포에 특이적으로 발현하는 대사성 글루타메이트 수용체인  mGluR5에 결합 하여 간성상세포의 엔도카나비노이드 합성 및 분비를 증가시키는 것이 확인되었다. 

 ○ 결과적으로 본 연구는 알코올 섭취 시 간세포에서 발생되는 산화적 스트레스에 대한 보상기전으로 글루타메이트라는 신경전달물질이 분비 되고, 이는 간성상세포에서 또 다른 신경전달물질인 엔도카나비노이드 발현을 유도하여 다시 간세포의 지방축적을 유도하는, 양방향 신호전달 루프 즉, 간세포와 간성상세포간의 일종의‘대사 시냅스(metabolic synapse)’가 존재 및 작용한다는 것을 의미한다.

3. 연구성과/기대효과
 ○ 이러한 결과는 간내 유사 신경계(대사시냅스)가 독립적으로 존재하며, 신경학적인 경로를 통해 대사 기능 및 병리 기전이 조절될 수 있다는 새로운 간질환 패러다임을 제공한다. 

 ○ 향후 알코올성 간질환뿐만 아니라 비알코올성 지방간과 같은 다른 간질환의 치료 타깃 발굴 연구에도 기여할 수 있을 것으로 기대한다.

...................(계속)

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