바이오인

핵심내용

혈액 검사로 경도 인지장애 환자의 치매 가능성 예측

- 혈중 특정 단백질 농도와 뇌 속 베타-아밀로이드 축적 상관관계 확인 -

□ 서울대학교 묵인희·황대희 교수와 고려대학교 이상원 교수 연구팀이 경도인지장애를 호소하는 사람들 중에서 알츠하이머병으로 진행되는 환자를 선별해 내는 방법을 개발했다고 과학기술정보통신부(장관 최기영, 이하 ‘과기정통부’)는 밝혔다.

ㅇ 이번 연구 결과는 뇌과학 분야 국제적 학술지인 Progress in Neurobiology (IF=10.658) 에 9월 30일 게재되었다.

※ 논문명: Prognostic plasma protein panel for Aβ deposition in the brain in Alzheimer's disease

※ 저자 : 박종찬(서울대, 제1저자), 한선호(서울대, 제1저자), 이한겨레(고려대, 제1저자), 정효빈 (EMBL, 제1저자), 변민수 (서울대병원, 제1저자), 황대희(서울대, 교신저자), 이상원(고려대, 교신저자), 묵인희(서울대, 교신저자) 포함 총 14명

□ 알츠하이머병은 치매의 약 70%를 차지하는 대표적인 치매 질환으로, 뇌 속 베타-아밀로이드라는 단백질의 축적으로 인해 뇌세포가 손상되어 병의 악화가 진행된다고 알려져 있다.

□ 특히, 기억력에 이상을 호소하는 경도 인지장애 환자군 중 50% 정도가 알츠하이머병으로 진행되는데, 뇌세포 손상이 진행된 이후 발견되면 근본적 치료가 어려우므로 조기에 진단하는 것이 매우 중요하다.

ㅇ 하지만, 현재 의료기술로는 아밀로이드 PET(양전자 방출 단층촬영)라는 고가의 뇌 영상 촬영 이외에는 경도 인지장애에서 알츠하이머병으로 진행여부를 알 수 있는 방법이 없기 때문에저렴하면서도 간편한 진단기술의 개발 필요성이 지속적으로 제기되고 있다.

□ 연구진은 혈중에 존재하는 단백질들이 뇌 속의 베타-아밀로이드 단백질과 상관관계가 있을 것이라는 가설을 세우고, 단백질체학을 기반으로 뇌 속 베타-아밀로이드 축적의 정도에 따라 변화하는 혈액 내 후보 단백질들을 발견하였다.

ㅇ 효소 면역 측정법을 통해 후보 단백질 중 최종 4가지 바이오마커 물질*을 확인하고, 복합 단백질마커 패널을 제작하여 경도 인지장애 환자군의 혈액 내 4가지 단백질의 농도를 측정하였다.

* LGALS3BP, ACE, Periostin, CDH5

ㅇ 측정 결과를 토대로 환자들의 뇌 속 베타-아밀로이드 축적 여부를 예측해 보고,PET 데이터와 대조해 본 결과 예측 정확도가 83.6%로 나타났다.

* 107명의 실험자 대상, 정확도 83.6%, 민감도 68%, 특이도 90.2%)

□ 묵인희 교수는 “연구결과가 실용화되면 간단한 혈액검사로 경도 인지장애 환자의 치매로의 진행여부를 예측할 수 있게 되어, 조기 치료를 통한 치매 예방 및 진행억제에 큰 도움이 될 것”이라며,

ㅇ “향후 기술 보완을 통해 예측 정확도를 90% 이상으로 높이는 것이 목표이다.”라고 말했다.

□ 이번 연구는 과기정통부 뇌과학원천기술개발사업의 지원으로 수행되었다.

상세내용

■ 연구결과 개요

󰊱 연구배경

ㅇ 알츠하이머병은 대표적인 치매 원인질환으로 만성적인 진행 경과를 보이기 때문에 뇌 세포가 손상되기 이전에 예측하는 것이 중요하다.

   - 뇌 세포가 손상되기 이전부터 뇌 속엔 베타 아밀로이드 단백질이 쌓여 가는데, 이를 예측하는 것은 알츠하이머병 조기진단에 매우 중요하다. 특히 경도인지장애 환자군의 경우 약간의 인지기능의 이상을 호소하지만, 이 환자군이 치매로 진행이 될지는 뇌 영상을 찍어보지 않고서는 현 의료기술로 알 수가 없는 실정이다.

ㅇ 본 연구는 알츠하이머병 유발 물질로 알려진 베타 아밀로이드 단백질의 뇌 축적을 혈액을 통하여 예측하고자 하였다. 혈중에 존재하는 특정 단백질들이 뇌 안의 베타-아밀로이드 단백질과 매우 유의미한 상관관계가 있을 것이라고 생각하였으며, 단백질체학 기반으로 발견한 후보물질을 재검증하여 혈중 존재하는 단백질들의 바이오마커 패널을 구축하고자 하였다.

󰊲 연구내용

 ㅇ 본 연구팀은 혈중에 존재하는 단백질들이 뇌 안의 베타-아밀로이드 단백질과 매우 유의한 상관관계가 있을 것이라고 생각하였다. 이번 연구에는 총 254명의 실험자가 참여하였다 (인지기능 정상군 107명, 경도인지장애군 107명, 알츠하이머성 치매군 40명). 

 ㅇ 본 연구진은 단백질체학 기반으로 알츠하이머병과 연관된 혈액 내 후보 단백질들을 발견하였다. 후보 단백질들에 대한 효소 면역 측정법 기반 검증 실험 결과, 혈중 단백질이 뇌의 베타 아밀로이드 단백질의 축적과 연관되어 있고, 이를 통해 경도 인지장애 환자군의 치매로의 진행여부를 예측 할 수 있음을 발견하였다.
 ㅇ 본 연구를 통해 개발된 혈중 복합 바이오마커 패널은 뇌 베타-아밀로이드 단백질의 양과 유의한 연관관계가 있음을 발견하였다.

 ㅇ 또한 뇌 안의 베타-아밀로이드 측적 유무에 따라 베타-아밀로이드 양성군과 음성군으로 구분하였을 때 두군 사이에 혈중 단백질이 매우 유의한 차이를 보임을 확인하였고, 이를 이용하여 복합 바이오마커 패널을 구축하였을 시 정확도 83.6%로 경도인지장애군 내 뇌속 베타-아밀로이드 축적군을 구별할 수 있음을 확인하였다.

 ㅇ 뿐만 아니라 본 연구진은, 또다른 혈중 복합 단백질 마커 패널을 가지고 인지기능과 관계없는 전체 환자군에서 뇌 속 베타-아밀로이드 단백질 축적을 예측하는 방법도 개발하였다. 이는 정확도 87.1%로 뇌속 베타-아밀로이드 축적군을 구별할 수 있음을 확인하였다.

󰊳 기대효과

 ㅇ 이번 연구를 통해 발굴된 뇌 베타-아밀로이드 예측 혈액 복합 바이오마커 패널은 경도 인지 장애를 호소하는 사람들이 치매로 진행이 될 지의 여부를 예측해 줄 수 있으므로, 치매 조기진단을 위한 발병 예측 절차를 획기적으로 개선시킬 것이며, 간단하면서도 정확한 예측을 통해 예방 및 진행억제 효과를 높이는데도 큰 도움을 줄 수 있을 것으로 보인다.

 ㅇ 현재 알츠하이머병 뇌 병리를 발견하려면 일부 대학병원에서 제한적으로 보유하고 있는 고가의 PET 영상장비가 필요하지만 혈액 바이오마커 통해 뇌 병리를 예측함으로써 검사 접근성 향상 및 검사 비용 절감에 크게 기여할 수 있을 것이다. 

 ㅇ 혈액 검사를 통한 알츠하이머병 병리 예측은 진단 뿐만 아니라 최근 알츠하이머병 신약 임상시험의 주된 대상이 되고 있는 치매 이전 단계 알츠하이머병 조기 발견을 획기적으로 개선함으로써 치료제 개발을 앞당기는 데도 상당한 기여할 수 있을 것으로 보인다. 

■ 연구 이야기

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

알츠하이머병의 병인 물질로 뇌 내 베타 아밀로이드 단백질이 알려져 있다. 간단한 혈액검사를 통해 뇌 베타-아밀로이드 PET 수준의 진단을 내리고자 하는 시도는 많이 시도되고 있으나, 아직까지 이렇다 할 결과가 없는 상태이다. 특히 경도 인지 장애를 호소하는 사람들이 뇌 속 베타-아밀로이드 축적이 있는 치매로 진행이 될지의 여부를 예측해 줄 수 있다면 환자들의 막연한 두려움을 줄일 수 있을 것이라 생각하였고, 혹은 조기에 알츠하이머병을 발견하여 치매의 예방 및 치료에 획기적인 도움을 줄 수 있을 것이라 생각하였다.

□ 연구 전개 과정에 대한 소개

베타아밀로이드 PET영상을 찍은 모든 정상군, 경도인지장애 및 알츠하이머병 치매 환자의 혈액에서 단백질체학 분석을 통하여 혈중 단백질 후보물질 리스트를 구축하였다. 이를 효소 면역 측정법을 통하여 검증하는 단계를 추가로 진행하였으며, 최종적으로 4가지 단백질이 바이오마커 물질로 확인되었다. 이 바이오마커들로 복합 단백질마커 패널을 구축하였으며, 이것과 뇌 베타-아밀로이드 축적 사이의 연관성을 다양한 방법으로 분석하였다. 그 결과 혈중 복합 단백질마커 패널이 뇌 속 베타-아밀로이드의 축적 유무와 밀접한 상관관계가 있음을 알 수 있었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소가 있었다면 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

혈액의 경우, 온도 및 보관상태에 매우 민감하므로 대량의 샘플을 이용하여 실험하는 것에 매우 조심스러웠다. 본 연구진은 미세눈금 멀티 파이펫을 이용하고, 해동과정을 최소화 하기위해 사전에 혈액을 나누어 보관하는 등 실험별 오차를 줄이기 위하여 총력을 기울였다. 또한 시제품을 사용하는 경우 철저한 검증과정을 통하여 키트별 오차를 최소화 하였고, 매 세트마다 대조군을 로딩하여 매번 같은 값이 나오는지 이를 확인하는 작업을 수행하였다. 

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

지금까지 발표된 많은 치매 진단 기술들이 알츠하이머병인물질을 기반으로한 혈중 단백질 (혈중 베타-아밀로이드 혹은 타우)에 초점을 맞추었다면, 본 연구진은 단백질체학을 기반으로하여 새로운 타겟 물질을 발견하여 특허권 확보가 용이하고 국제경쟁력을 가질수 있다는 점이 특별하다고 볼 수 있다.

□ 꼭 이루고 싶은 목표와, 향후 연구계획은?

지금까지 확보한 방법의 뇌 내 베타-아밀로이드 예측 정확도는 85% 수준이다. 물론 상당히 높은 수준으로 볼수 있으며 현재 키트개발도 완료된 상태이지만, 본 연구팀은 추가 연구를 통하여 혈액 내 타 단백질 정량화 기술을 보다 개선하고, 새로운 지표의 추가 발굴 및 지표들의 다양한 조합을 시도하여 추가 기술 보완을 할 예정이다. 이를 통해 정확도를 90%이상으로 향상시켜, 보다 좋은 알츠하이머병 진단 키트를 개발하는것이 목표이다.

□ 기타 특별한 에피소드가 있었다면?

본 연구가 진행되는 5년여의 긴 시간동안 서울대학교 의과대학 (묵인희 교수님), 서울대학교 (황대희 교수님), 고려대학교 (이상원 교수님) 연구진은 수많은 연구 미팅을 진행하면서 많은 아이디어를 나누고 연구 진행에 대해 긴밀한 협력을 지속하여 왔다. 상용화를 목표로 연구하는 것이 쉽지만은 않기에, 실용화 가능한 의학기술의 연구개발을 위해서는 연구자간의 긴밀한 협력이 매우 중요함을 알 수 있었다.

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.