바이오인

코로나19로 위중, 중증 상태인 중환자가 6일 0시 기준 163명을 기록했다. 지난달 19일 12명이었던 위중, 중증 환자는 20여일 만에 13배 넘게 늘어났다. 이러한 심각한 상황에서 국내 연구진이 코로나19 중증 환자와 경증 환자를 쉽게 판별할 수 있는 바이오 마커(표시물)를 발견해 중증 코로나19에 대한 치료제 개발에 기대감을 높였다.

 

KAIST(총장 신성철)는 의과학대학원 이흥규 교수 연구팀이 *`호중구'와 *`당질코르티코이드'의 연관성을 밝혀 코로나19의 중증도를 결정짓는 인자를 발견했다고 7일 밝혔다.

 

☞ 호중구(neutrophil) : 혈액의 전체 백혈구 중 50~70%를 차지하는 선천 면역세포로, 세균이나 곰팡이 감염 등에 대응하는 면역세포이다.
☞ 당질코르티코이드(glucocorticoid) : 글루코코르티코이드라고도 하며 콩팥 근처 부신의 부신 겉질에서 생성되는 호르몬으로, 다양한 신체 기능 조절에 관여한다. 특히, 면역반응을 억제하는 호르몬으로도 알려져 있다.

 

WHO에 의해 세계적 대유행(팬데믹)으로 지정된 코로나바이러스감염증(COVID-19)은 사람마다 증상이 판이하다. 따라서, 환자의 중증도를 예상 및 판별하기 위해서는 확실한 바이오 마커의 활용이 중요하며, 이들을 선별적으로 치료할 수 있는 표적 치료제가 매우 중요하다.

 

중증 코로나19 환자들은 급성 호흡곤란 증후군의 증상을 보이고 특히 폐 조직의 심한 손상이 관찰된다. 이에 대응해 호중구 등 다양한 면역세포들이 바이러스 감염으로부터 숙주를 보호하기 위해 면역반응을 보이지만 사이토카인 폭풍(과잉 염증반응)처럼 과도한 면역반응으로 오히려 장기를 손상시킬 수도 있다.

 

이 교수 연구팀은 유전자 발현 옴니버스(GEO)에 공개된 코로나19 감염 경증 및 중증 환자의 기관지 폐포 세척액에 존재하는 단일세포 유전 정보를 분석했다. 그 결과, 그동안 곰팡이나 세균 감염에서만 중요성이 알려졌고 바이러스 감염 시에는 상대적으로 중요성이 알려지지 않았던 호중구의 과활성화로 인해 중증 코로나19가 발생함을 밝혔다.

 

특히 연구팀은 대식세포 등의 골수 유래 면역세포 내에서 발현하는 CXCL8과 같은 *케모카인에 의해 호중구 유입이 증가함을 밝혔다. 연구팀은 골수에서 유래한 면역세포 내의 당질코르티코이드 수용체 발현에 따라 CXCL8의 생성이 조절받으며, 이것이 결과적으로 호중구의 유입 및 활성도와 연관됨을 밝혔다.

 

☞ 케모카인(chemokine): 백혈구유주작용, 활성화작용을 하는 염기성헤파린 결합성 저분자 단백질이 교수는 "이번 연구 결과는 코로나19의 중증도를 결정하는 바이오 마커를 발굴한 것 뿐만 아니라, 덱사메타손 등의 당질코르티코이드 억제제를 활용해 중증도를 개선할 치료제 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대한다ˮ고 밝혔다.

 

KAIST 의과학대학원 박장현 석박사통합과정 대학원생이 제1 저자로 참여한 이번 연구는 국제면역학회연합에서 발간하는 면역학 전문 학술지인 `프론티어스 인 이뮤놀로지(Frontiers in Immunology)' 8월 28일 字 온라인판에 게재됐다. (논문명:　Re-analysis of Single Cell Transcriptome Reveals That the NR3C1-CXCL8-Neutrophil Axis Determines the Severity of COVID-19)

한편 이번 연구는 과학기술정보통신부의 코리아 바이오 그랜드 챌린지사업, 신약타겟발굴 및 검증사업 및 KAIST 코로나 대응 과학기술 뉴딜사업을 받아 수행됐다.

논문명 : Re-analysis of Single Cell Transcriptome Reveals That the NR3C1-CXCL8-Neutrophil Axis Determines the Severity of COVID-19

저널명 : Frontiers in Immunology

 

 

<주요 내용 설명>

□ 연구 개요
 1. 연구의 필요성
  ○ 2019년 12월부터 중국, 우한에서 발견된 SARS-CoV-2는 심각한 발열, 기침, 어지럼증 등의 다양한 호흡기 증상을 보이는 신종 코로나 바이러스 감염증-19(COVID-19)를 유발한다. 세계보건기구(WHO)에서 이를 팬데믹으로 선언한 이후, 지금까지도 수많은 사람들이 감염되고 사망하고 있다.
  ○ 호중구는 병원체 감염 시 가장 최전선에서 먼저 반응하는 선천 면역세포 중 하나로, 혈액 내 백혈구 중 50~70%를 차지할 만큼 흔한 세포이다. 사이토카인 등을 통해 주변 면역반응을 활성화시키기도 하며, 호중구 세포 외 트랩(NET)을 만들어 주변 병원체의 이동을 힘들게 하기도 하며 직접 병원체를 죽이기도 한다. 하지만, 호중구의 과한 활성으로 인해 주변 조직의 손상이 야기되기도 한다. 호중구는 특히 곰팡이나 세균 감염 시 중요한 세포이기 때문에 바이러스 감염증에서는 그 중요성이 비교적 과소평가되고 있다.
  ○ 글루코코르티코이드는 부신에서 생산되는 스테로이드 호르몬의 일종으로, 덱사메타손 등이 잘 알려진 글루코코르티코이드 약물이다. 신체의 다양한 기능을 조절하는 것으로 알려져 있지만, 특히 면역반응을 억제하는 기능도 잘 알려져 있다. 따라서, 과한 염증 등을 동반하는 질병에서 치료제로 쓰이고 있다.
  ○ COVID-19의 중증도를 결정하는 여러 요소들이 연구되어왔지만, 호중구와 글루코(당질)코르티코이드에 대한 연관성을 직접적으로 밝힌 연구는 전무했다.

 2. 연구내용
  ○ 이 연구는 COVID-19 중증도를 결정 짓는 데에 글루코코르티코이드 수용체의 발현과 호중구의 유입 및 활성화가 중요한 역할을 한다는 것에 대해 밝혔다.
  ○ COVID-19 환자의 폐 세척액에 존재하는 세포들의 단일세포 전사체를 분석한 결과, 중증 환자들은 폐 조직 상피세포에 큰 손상이 있음을 발견했으며, 이는 호중구의 유입과 연관이 있음을 밝혔다. 특히, 중증 환자의 면역세포들이 호중구 유입에 중요한 CXCL8을 많이 발현하고 있어, 많은 호중구가 유입된다는 사실을 밝혔다. 특히 중증 환자의 폐조직에 유입된 호중구들은 항바이러스 면역에 관련된 유전자 발현은 낮았지만, 과도한 염증을 유발하는 유전자들의 발현이 유도되어 폐 조직 손상을 야기했다는 것을 밝혔다.
  ○ 중증 환자의 폐 조직에 존재하는 골수 유래 면역세포들은 경증 환자에 비해 글루코코르티코이드 수용체(NR3C1)의 발현이 낮았다. NR3C1은 CXCL8의 발현을 억제하고 있었으며, 이를 통해 호중구의 유입을 조절하고 있었음을 밝혔다. 따라서, 중증 환자들은 낮은 NR3C1 발현에 의해 높은 CXCL8을 발현하고, 호중구의 유입이 증가되었음을 밝혔다.

 3. 연구성과/기대효과
  ○ 그 동안 주목받지 못했던 호중구의 COVID-19에 있어서의 중요성을 재조명한 데에 의의가 있으며, 호중구를 표적으로하는 COVID-19 신약 개발에 단초를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
  ○ 특히 덱사메타손 등의 글루코코르티코이드 제재를 COVID-19 치료제로서 사용하려는 시도가 있는데, 이에 대해 치료 효능의 가능성을 제시하고, 효과가 있다면 그 기전을 규명하는 데에 결정적인 단서를 제공하는 연구가 될 것으로 기대된다.

 

○ 연구를 시작한 계기나 배경은?

연구책임자는 바이러스‧병원균 감염 시 다양한 면역세포의 면역반응에 대해 연구를 해오고 있음. 특히 최근 신종 코로나 바이러스 유행에 대해 책임감을 느껴 연구를 시작하게 되었음.

○ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

직접 환자의 혈액이나 폐 조직 등을 구하는 일이나 바이러스를 직접 사용해서 연구하는 것이 환경적인 문제 때문에 쉽지 않았음. 이를 극복하기 위해 출판된 다른 연구의 데이터를 재분석하여 연구를 시작하였음.

○ 이번 성과, 무엇이 다른가?

기존 신종 코로나 바이러스 감염증의 중증도를 결정하는 요소들에 대해 많은 연구가 진행되었음. 특히 대식세포나 CD8 T 세포 등의 전통적으로 항바이러스 면역반응에 중요하다고 알려진 세포들에 대한 연구가 중점을 이루었음. 하지만, 본 연구는 그동안 주목받지 못하던 호중구를 중심으로 연구를 진행하였으며, 특히 최근 치료 효능을 검증하고 있는 덱사메타손 등의 스테로이드 호르몬의 수용체인 NR3C1이 호중구를 통해 중증도를 결정한다는 새로운 연구 결과를 내어 향후 항바이러스제를 개발하고 시험하는 데에 있어 큰 영향을 줄 수 있는 연구라고 생각됨.