부처연구성과
나노-코로나를 이용한 면역 활성화 전략
- 등록일2021-03-15
- 조회수3432
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성과명
나노-코로나를 이용한 면역 활성화 전략
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연구자명
강동우 연구팀
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연구기관
가천대학교
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사업명
중견연구지원사업
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지원기관
과학기술정보통신부
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보도자료발간일
2021-03-11
- 원문링크
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키워드
#나노 #코로나 #혈장단백질
- 첨부파일
4 20210312 금 조간 보도자료(나노 코로나를 이용한 면역 활성화...
핵심내용
나노-코로나를 이용한 면역 활성화 전략
나노 코로나의 구조 변화를 이용한 면역 활성
□ 암세포를 찾아갈 수 있는 네비게이션 역할을 하는 항체(antibody)를 항암제에 접목한 치료제 시장이 성장하는 가운데 항암
제를 광응답제로 치환한 연구결과가 나왔다.
○ 빛에 반응해 주변 세포에 스트레스가 되는 활성산소를 생성하는 광응답제와 암세포 표면의 생체고분자에 결합하는 항체
를접합시킨 것이다. 광응답제를 이용한 광역학 치료와 단일클론항체를 이용한 항체 치료는 그간 단독으로 암을 치료하는데
사용되어 왔다.
□ 한국연구재단(이사장 노정혜)은 나건 교수(가톨릭대학교) 연구팀이 돌연변이 췌장암 세포를 표적으로 면역반응과 산화스트
레스에 의한 세포사멸과정을 함께 활성화하기 위한 항체-광응답제 접합체를 개발했다고 밝혔다.
□ 연구팀이 제작한 이 접합체를 췌장암 모델 생쥐에 주사하고 암 조직에 빛을 쬐어준 결과 종양의 크기가 대조군 대비 5배 감
소한 것으로 나타났다.
○ 항암면역 치료에 중요한 면역세포(수지상세포, T세포, 자연살해세포)가 항체 단일치료에 비해 평균 6배, 광역학 단일치료
에 비해 평균 2배 가량 더 많아져 면역활성이 높아진 것으로 나타났다.
□ 전이성 췌장암에 사용되는 항체는 암세포 표면의 수용체(표피성장인자 수용체)에 결합함으로써 암세포를 인식할 뿐만 아니
라 암세포 내의 성장신호 전달을 막는 방식으로 작동한다.
○ 하지만 췌장암 환자의 95%에서 나타나는 돌연변이 유전자(KRAS 유전자의 특정 염기 변이)를 가진 암세포의 경우, 이러한
항체는 암세포를 찾아갈 수 있지만 암세포 성장신호를 차단하지는 못한다. 따라서 일반적인 항체-항암제 접합체의 경우 항
암제가 항체로부터 방출되면서 항암효과를 나타낸다.
□ 연구팀이 개발한 항체-광응답제 접합체는 기존 항체-항암제 접합체처럼 표적과 공격 두 가지 기능을 하나에 담되, 성공적인
공격에 영향을 미칠 수 있는 요소들을 간소화하였다.
○ 암세포 안으로 유입되지 않고 표면에서도 작용할 수 있고, 항체로부터 광응답제가 분리될 필요도 없이 빛을 쬐는 것만으로
암세포 표면에서 암세포를 공격할 수 있다는 설명이다.
○ 기존 접합체는 일단 암세포 안으로 유입되어야 하며, 유입된 후에도 항체로부터 약물이 제대로 분리되어야 약물이 암세포
를 공격할 수 있는 방식이었다.
□ KRAS 변이 췌장암세포에 대한 항체 접목 광역학 치료의 실마리가 될 이번 연구는 현재 비임상 시험을 통한 효과규명 단계
로 연구팀은 향후 기술이전 또는 창업을 통한 임상에 적용할 수 있는 제품개발을 추진할 계획이라고 밝혔다.
□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘스몰
(Small)’에 2월 16일 게재되었다.
상세내용
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논문명 |
Unfolded Protein Corona Surrounding Nanotubes Influence the Innate and Adaptive Immune System |
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저널명 |
Advanced Science |
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키워드 |
단백질 코로나(protein corona),단백질 구조 변화(conformational changes), 면역반응(immune response), 나노튜브(nanotubes) |
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DOI |
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저 자 |
박준영 박사(제1저자, 가천대학교), 박성진 교수(제1저자, 가천대학교), 박준영(제1저자, 가천대학교), 김상현 교수(제1저자, 경북대학교), 권송(제2저자, 가천대학교), 정윤재 교수(공동교신저자, 가천대학교), 강동우 교수(교신저자, 가천대학교) |
1. 연구의 필요성
○ 나노 크기(10~150 nm)의 약물전달체를 기반으로 하는 나노약물전달 시스템은 최근 COVID-19의 항체 형성을 위한 모더나 및 화이자 백신의 원천기술로 임상구현 되었기에 나노 약물전달은 향후 다양한 난치성 질환의 치료제 및 백신으로 임상 적용이 가속화될 전망이다.
○ 나노물질이 혈액으로 주입되면 수많은 혈액 단백질들이 나노물질에 흡착되는 소위 “단백질 코로나”를 만든다고 알려져 있다. 하지만 나노 코로나의 면역반응으로 인하여 염증 및 독성 반응이 수반 될 수 있기에 나노 코로나 현상에 대한 면역학적 이해는 매우 중요한 주제로 인식 됐다.
※ 단백질 코로나 : 나노물질과 생체 단백질의 흡착을 유발하는 현상. 면역반응에 노출되어 독성을 유발할 수 있다고 알려져 있다.
○ 나노 코로나의 임상적인 적용을 위해서는 혈액에 존재하는 수많은 항체 및 혈장단백질들이 나노물질과 상호작용 시 차별적인 면역반응 메커니즘에 대한 이해가 필요하지만 나노 코로나의 선천 및 적응 면역반응 메커니즘은 거의 알려진 바가 없다.
2. 연구내용
○ 나노물질인 나노튜브와 단백질 코로나를 인위적으로 결합시켜 구조적 변화를 분석하고 면역반응에 미치는 영향을 확인 하였다.
○ 혈액 안에서 나노 물질과 반응하는 단백질은 알부민, 면역글로불린, 프로테아제, 알파 당단백질, 지방 단백질, 피브리노젠, 비트로넥틴 및 수많은 단백질로 구성되어 있다.
○ 이들 단백질 중에서 면역반응과 관련 있는 면역글로불린, 알파 당 단백질을 나노물질에 인위적으로 반응시켰을 때 단백질의 구조가 심하게 뒤틀리는 현상(Conformational Changes)을 발견하였지만, 면역 반응과 무관한 피브리노젠, 비트로넥틴을 나노물질에 인위적으로 결합하였을 때는 단백질의 구조변화가 전혀 일어나지 않음을 알아내었다.
○ 인위적으로 합성된“나노-코로나”를 면역세포와 반응시 구조가 심하게 뒤틀린 나노-코로나는 면역세포의 반응이 매우 증가 하였지만 구조의 변화가 없는 나노-코로나는 면역세포의 반응이 전혀 없었다.
○ 또한 인위적으로 형성한 나노-코로나를 쥐에 주입시켰을 때 구조가 심하게 변화된 나노-코로나는 선천 면역반응을 올릴 뿐 아니라 2주 후 T세포의 활성 및 B 세포의 항체도 증가함이 확인되었다. 하지만 구조의 변화가 없는 나노-코로나는 어떠한 면역반응도 유도가 되지 않았다.
○ 따라서 본 연구진은 단백질 구조의 변화가 심하게 변한 나노 -코로나를 이용하면 호중구, 자연 살해 세포(NK 세포), 세포독성 T세포(cytotoxicity T세포)의 증가가 가능하고 선천 및 적응 면역의 향상을 이용한 항암 면역 치료 및 바이러스 백신 개발에 활용될 수 있다는 것을 세계 최초로 밝혀냈다.
※ 호중구(Neutrophil) : 골수 내의 조혈 줄기세포에 의해 형성되는, 선천 면역에서 주요한 역할을 담당하고 있는 세포
※ NK 세포 : 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 직접 파괴하는 면역세포
※ T세포 : 특정 항체와 반응하여 바이러스에 감염된 세포나 암세포를 파괴하는 적응성 면역의 대표적인 세포
※ B 세포 : 특정 항체를 생산하는 적응성 면역세포
3. 연구성과/기대효과
○ 인체의 혈액 안에서 무수히 많이 존재하는 코로나의 구조를 나노 물질을 사용하여 인위적으로 변화시키면 선천 및 적응 면역에 대한 활성화가 가능하고 면역 조절 전략에 관련된 질환에 대한 임상 적용이 가능함.
○ 단백질 나노 코로나에 의해 자극된 면역반응이 선천 및 적응 면역의 선택적 활성화를 유발한다는 것은 나노 약물의 면역반응 평가 지표에 새로운 기준을 제시할 수 있으며 약물전달 측면으로 바이러스 항체 형성을 위한 촉진제 및 면역세포의 활성이 약화된 종양 부위에 선천 및 획득 면역기능을 동시에 강화할 수 있는 전략으로 활용될 수 있다.
연구이야기
<작성 : 가천대학교 이길여암당뇨연구원 박준영 연구교수>
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
본 연구실은 나노 약물에 관한 연구를 주로 진행하는 연구실입니다. 나노 약물은 높은 생체 순환 및 표적 효과 등에서 다양한 장점이 있습니다. 하지만 나노 물질의 생체적용할 때 가장 큰 문제 중의 하나는 단백질 코로나 현상이며 나노물질과 단백질 간의 상호작용은 아직 명확하게 밝혀진 것이 없어서 자금까지 약물전달에 활용을 할 수가 없었습니다. 선행연구들에서 혈장에 존재하는 특정 단백질의 구조변화가 생긴 코로나에서만 염증반응이 유발된다는 사실에 착안하여, 보다 심도 있는 면역학적 연구를 시작하였습니다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
나노-단백질 코로나의 선천 및 적응 면역반응이 나노물질에 결합한 단백질 구조의 뒤틀림 때문이라는 것을 증명하여야 하지만 낮은 용해도 및 구조분석이 쉽지 않았습니다. 또한, 리뷰어가 나노물질 없이도 단백질들을 인위적으로 구조를 변화시키면 면역반응이 활성화되는지도 지적을 했기에 결과를 도출하는 데 많은 어려움이 있었지만 많은 시간과 노력 끝에 연구에서 제시된 가설이 맞는다는 것을 확인하였습니다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
단백질 코로나는 단편적으로 나노 약물의 단점일 수 있습니다. 하지만 단백질 코로나를 이용하면 면역반응을 유발 할 수 있기에 자극된 면역 활성화를 통해서 단백질 코로나가 면역강화 요법에 새로운 대안이 될 수 있다고 생각합니다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
두 가지 측면에서 의미가 있을 것 같습니다. 나노 단백질 코로나를 구조적으로 변화시키는 것을 이용하여 특정 항체를 많이 발생시켜 바이러스 백신에 사용할 수 있고, 나노-코로나를 이용하면 면역 활성화가 가능하기에 면역 저하가 원인인 다양한 질환에 적용될 수 있습니다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
최근 인공항체를 주입하여 면역체계를 자극함으로써 바이러스를 퇴치할 가능성이 제시되었습니다. 따라서 본 연구진은 이번 연구 결과를 통해 밝혀진 나노-단백질 코로나를 이용하면 보다 효과적인 바이러스 백신이 가능하고 면역 활성화를 통한 항암 연구를 통하여 나노 코로나를 약물전달에 본격적으로 활용할 계획입니다.
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