부처연구성과
골, 연골 재생을 동시에! 신개념 조직 재생 기술 개발
- 등록일2021-12-01
- 조회수3173
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성과명
골, 연골 재생을 동시에! 신개념 조직 재생 기술 개발
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연구자명
신흥수, 이진규, 이서윤
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연구기관
한양대학교
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사업명
이공분야기초연구사업(중견연구, 기초연구실), 원천기술개발사업(자연모사기술개발사업)
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지원기관
과학기술정보통신부
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보도자료발간일
2021-12-01
- 원문링크
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키워드
#Osteochondral tissue regeneration #tissue engineering #stem cell spheroid
- 첨부파일
4 20211201 수 조간 골 연골 재생을 동시에 (수정).hwp
핵심내용
골, 연골 재생을 동시에! 신개념 조직 재생 기술 개발
줄기세포구상체 자가조립을 통한 골-연골 조직 재생 기술 개발
□ 단단한 뼈와 유연한 연골, 언뜻 보기에도 서로 다른 이 둘을 동시에 재생시킬 수 있다는 연구결과가 나왔다.
□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 신흥수 교수(한양대학교) 연구팀이 골과 연골로 자발적으로 분화될 수 있는 인공조직을 만들고, 이를 실제 조직과 유사한 수준으로 재생시킬 수 있음을 보였다고 밝혔다.
○ 줄기세포들이 응집된 지름 수백 밀리미터 크기 구형 구조체들의 자가조립을 통해 이중층의 인공조직을 유도해 낸 것이다.
※ 줄기세포 : 미분화된 세포로 특정 조직 세포로 분화할 수 있는 능력을 지닌 세포
※ 자가조립 : 세포, 세포외기질이 외부 영향 없이 자발적인 성장, 이동을 통해 융합되는 과정
※ 분화 : 줄기세포가 골, 연골, 지방 조직 등으로 그 구조나 기능이 특수화되는 과정
□ 아직 미분화된 줄기세포의 증식이나 분화를 조절하여 손상조직에 이식할 세포를 얻기 위한 연구가 활발하다.
○ 하지만 복잡한 골-연골의 미세환경을 공학적으로 구현, 실제 생체 내에서 골과 연골조직으로 동시에 재생되도록 하는 한편 이식된 세포들이 오래 살아남도록 하는 것은 여전히 과제로 남아있다.
□ 이에 연구팀은 줄기세포들이 구형으로 응집된 구조체 내부에 골과 연골 분화인자를 전달, 분화효율을 2배 이상 높여 외부인자 없이 자발적으로 골과 연골로 분화될 수 있도록 했다.
○ 이를 통해 실제 골-연골 조직과 유사한 이중층 구조로 구현하는 데 성공했다. 또한, 21일에 걸친 장기배양에도 줄기세포 구조체는 본래 골, 연골세포 성질을 특이적으로 유지하였다.
□ 나아가 이렇게 만들어진 구조체를 활차구 골-연골 조직이 없는 토끼모델에 이식한 결과, 골 재생이 대조군 대비 2배 이상으로 나타나는 한편 국제연골재생평가기준의 2.5배에 달하는 성숙한 연골이 형성되었다.
※ 활차구(trochlea) : 무릎 부위 슬개골과 대퇴골이 만나는 경계에 존재하는 오목한 도르래 모양의 골, 연골로 구성된 완충작용을 수행하는 해부학적 구조물.
□ 신흥수 교수는“줄기세포 구상체의 분화를 특이적으로 제어하고 자가조립을 통해 실제 골-연골 조직과 유사한 구조체를 구현한 것”이라면서 “손상 부위 이식 연구는 물론 약물 유효성 및 독성평가에 쓰일 수 있는 오가노이드 개발에도 실마리가 될 것”이라고 설명했다.
※ 오가노이드 : 줄기세포로부터 자가재생 및 자가조직화를 통해 형성된 모델 장기의 특이적 세포를 포함하고 있는 3차원 세포집합체
□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 이공분야기초연구사업(중견연구, 기초연구실), 원천기술개발사업(자연모사기술개발사업)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지‘어드밴스드 사이언스(Advanced Science)’에 2021년 11월 21일 게재(온라인)되었다.
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상세내용
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논문명 |
Directed regeneration of osteochondral tissue by hierarchical assembly of spatially organized composite spheroids |
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저널명 |
Advanced Science |
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키워드 |
Osteochondral tissue regeneration (골-연골 조직 재생), tissue engineering (조직공학), stem cell spheroid (줄기세포구상체), self-assembly (자가조립), 3D printing (3차원 프린팅) |
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DOI |
https://doi.org/10.1002/advs.202103525 |
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저 자 |
신흥수 교수 (교신저자/한양대학교), 이진규 박사 (제1저자/한양대학교), 이서윤 (공동 제1저자/서울대학교), 허승재 (참여저자/한양대학교), 강병재 교수 (참여저자/서울대학교) |
1. 연구의 필요성
○ 최근 고령화 사회의 진행으로 골다공증으로 인한 골절, 퇴행성관절염 등과 같은 골-연골 환자수가 빠르게 증가하고 있다. 뼈는 칼슘 기반의 미네랄로 구성되어 물리적 강도가 높고 신체를 지탱하는 역할을 수행하고 있고, 연골은 글리코사미노글리칸으로 구성된 유연한 물성을 가지는 결합조직으로 뼈 사이의 마찰을 최소화하는 역할을 수행 하는데 골-연골 질환은 운동능력을 상실시켜 합병증을 야기하거나 많은 사회적 비용을 초래한다.
○ 기존 치료법들은 물리적, 생물학적, 구조적으로 상이한 특성을 가지는 골-연골 조직을 동시에 재생이 되도록 유도하는 것이 어려워 경도가 약한 뼈가 형성되거나 유연하지 못한 연골이 형성되는 비정형 조직 형성의 문제점을 야기하였다.
○ 조직공학과 재생의료기반의 연구를 통하여 줄기세포의 기능(증식, 분화 등)을 조절하고 손상된 조직에 맞는 세포를 이식하여 높은 치료 효과를 유도하는 기술들이 개발되어 왔으나, 골-연골의 복잡한 생리적 미세환경을 공학적으로 구현하여 인체 내에 이식된 세포들이 골과 연골조직으로 동시에 재생되도록 제어하는 것은 여전히 과제로 남아 있고, 이식된 세포들의 높은 생존율을 유지하는 기술 역시 필요한 실정이다.
2. 연구내용
○ 연구팀은 실제 골-연골의 세포들은 3차원 미세환경 내에서 세포-세포 혹은 세포-세포외기질의 상호작용을 통해 자가조립을 이루고 각각 골 또는 연골 조직으로 분화하여 정상적인 이중층 구조를 이룰 수 있다는 점에 착안하여 이를 조직공학적으로 모사하고자 하였다.
○ 골, 연골 특이적 세포외기질을 모사하기 위해 전기방사기법을 통해 제조된 생분해성 나노섬유에 골, 연골 분화유도인자를 고정하여 줄기세포와 함께 응집시킨 3차원 세포구상체를 형성하는 기술을 개발하였다.
○ 줄기세포구상체들이 세포의 자가조립 및 자가 조직화현상에 의해 강하게 접합되어 골-연골 이중 층 구조체를 형성할 수 있는 기술을 확립하였으며, 이렇게 만들어진 이중 층 내에 존재하는 줄기세포들은 각각 골, 연골 세포로 분화하고 있음을 체외 배양을 통하여 증명하였다.
○ 줄기세포구상체의 자가조립으로 형성된 이중층 구조를 토끼의 무릎 부위 대퇴골 활차구 결손 모델에 삽입하였을 때, 조직학적으로 골-연골 조직을 동시에 실제 조직과 유사한 수준으로 재생시키는 것을 증명하였다.
3. 기대효과
○ 연구팀이 개발한 해당 기술을 응용하여 다양한 조직으로 분화 가능한 줄기세포구상체를 제작할 수 있으며, 이러한 줄기세포구상체들은 레고 블록과 같은 기능을 수행하면서 자가조립 및 자가 조직화를 통하여 인체 내 복잡한 구조로 이루어진 조직이나 두개 이상의 서로 다른 조직이 연결된 인공장기를 제조하는 것이 가능할 것으로 기대된다.
○ 특히 본 연구와 연계되어 인공적으로 형성된 3차원 조직 내에서 혈관을 형성하고 주변조직과의 빠른 생착을 유도하거나, 면역반응 개선 등의 연구를 지속적으로 진행하고 이에 대한 임상 시험과정을 거쳐 차세대 경 조직용 임플란트, 줄기세포 기반의 바이오 의약품 생산 및 조직 공학 치료제 개발에 활용할 수 있을 것으로 기대된다.
○ 나아가 본 연구 기술은 인공적으로 3차원 세포집합체를 만들어 실제 조직 혹은 장기 유사체로서 활용하는 ‘오가노이드 기술’로 이용될 수 있으며, 이는 다양한 조직 결손을 가진 환자에 직접 이식하는 세포치료뿐 아니라 체외에서 진행할 수 있는 유전 질환 모델링, 개인 맞춤형 의약품, 약물 효능 평가 등 다양한 방면에 활용될 가치가 있을 것으로 기대한다.
연구 이야기
한양대학교 신흥수 교수
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
연구팀에서는 줄기세포의 분화 능력을 다양한 생체적합성 재료, 성장인자를 통해 조절하고 세포의 자가조립을 통한 다기능성 줄기세포구상체를 제작하여 골 조직 재생 치료제로서 활용하는 기술을 보유하고 있었습니다. 최근 고령화 사회로 인해 골다공증, 골절, 퇴행성관절염과 같은 만성질환에 대한 관심이 높아짐과 동시에, 다수의 골 조직 관련 질병이 서로 긴밀하게 연결되어있는 연골 조직 결함과 동시에 발병한다는 사실을 알게 되었고 골-연골 조직을 동시에 재생시킬 수 있는 치료방법이 부재하다는 것을 알게 되었습니다. 따라서 줄기세포구상체의 자가조립과 기존 줄기세포 분화조절 기술, 생체재료의 응용 기술을 통해 실제 골-연골의 복잡한 생리적 미세환경을 공학적으로 구현하는 연구를 시작하게 되었습니다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
골, 연골 조직을 동시에 재생시키기 위해 세포구상체를 자가조립시킬 때, 세포의 분화를 유도하는 성장인자를 전달하는 방법에 대한 한계점이 있었습니다. 이에 연구팀의 논의를 바탕으로 세포생존율을 높이기 위해 구상체 내에 전달하던 생분해성 고분자 나노섬유에 각각 골, 연골 분화유도인자를 고정화하여 세포구상체 내부에서 분화신호를 전달하는 방법을 고안해 냈습니다. 분화유도인자들은 구상체 외부로 유출되지 않으면서 특이적으로 줄기세포의 골, 연골 분화를 유도하는 것을 증명하였습니다. 또한 세포구상체를 생체 내로 이식할 때 결손부위에서 구상체들이 쉽게 이탈되어 치료효율이 좋지 못한 한계도 있었는데 세포구상체를 담지할 수 있는 3차원 구조체를 제작하여 구상체가 이탈되지 않는 골-연골 이중층구조 모사 구조체를 제작할 수 있었습니다. 이러한 구조체를 서울대학교 수의학과 강병재 교수님 연구팀과의 협업을 통해 중형 토끼 모델에 이식하고, 실제 골, 연골 조직과 유사한 수준의 조직재생이 이루어졌음을 검증하였습니다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
골, 연골 조직의 동시 재생 효과를 평가하기 위해 기존 골 조직 결손모델에 이용하였던 소형동물(마우스, 렛)을 이용할 수 없었고, 중형동물(토끼) 이상의 수술이 필요하며 다양한 조직학적 분석이 요구되었습니다. 다량의 동물모델 전임상 경험과 병리학적 평가기술을 보유한 서울대학교 수의학과 강병재 교수 연구팀과 활발하고 적극적인 논의 및 협력을 통해 토끼의 골-연골 조직 결손모델 실험을 수행하고 이식한 구조체의 효능을 평가할 수 있었습니다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
기존 조직공학, 재생의학 기반으로 연구된 방법들은 줄기세포의 기능을 조절하여 결손 부위 조직에 맞는 효율적인 치료가 가능하지만, 골-연골 조직의 복잡한 생리적 미세환경을 동시에 구현하는 것은 여전히 과제로 남아있었고 이식된 세포의 생존율에도 한계가 있었습니다. 하지만 연구팀에서 개발한 신개념 조직재생 기술은 일차적으로 줄기세포구상체 내에 줄기세포의 분화를 조절할 수 있는 생체재료를 넣어 분화조절 및 세포생존율 향상이 가능했고, 이를 실제 골-연골 조직과 매우 유사한 이중층 구조 형태로 만들어 골-연골 조직을 효과적으로 동시에 재생 시킬 수 있는 것을 토끼모델을 이용한 연구를 통해 확인하였습니다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
공학적으로 설계된 줄기세포 구상체는 전달되는 분화인자들의 종류에 따라 원하는 조직으로 분화제어가 가능하며, 이는 형태가 다른 레고 블록과 같은 역할을 수행하여 복잡한 구조의 실제조직을 자가 조직화를 통하여 3차원적으로 구현해 낼 수 있습니다. 골-연골 모사 구조체는 이후 관절염, 골절 등 환자의 치료제로 활용될 수 있을 뿐 아니라, 다양한 조직, 장기유사체로서 활용하는 오가노이드 기술로도 실용화되어 개인 맞춤형 의약품 효능평가, 신약 독성 및 효능평가 등 다양한 바이오의약, 조직공학치료제 분야에 활용될 수 있을 것입니다. 다만 실용화를 위해서는 줄기세포 구상체의 대량생산, 생체 내 혈관화 가능성, 면역반응 개선에 대한 검증이 필수이기 때문에 국내외 연구기관과의 지속적인 공동연구 및 협업을 통해 본 연구기술의 실용화에 힘쓰려 합니다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
본 연구에서는 골, 연골모사 이중층 구조체의 토끼모델에의 직접 이식을 통해 두 조직을 동시에 재생시키는 재생의학 측면에 중점을 두고 연구가 진행되었습니다. 연구결과를 토대로 줄기세포구상체의 자가조립을 통해 다양한 종류의 조직 및 장기를 모사하고 직접 임상이 어려운 기관에 대한 3차원 조직 모델링 플랫폼 기술을 구축하여 인공조직, 오가노이드 개발을 위한 연구로 확장할 계획입니다. 추가로 기술의 실용화를 위해 제시되었던 대량생산, 혈관화, 면역반응 개선에 대한 연구도 진행될 계획입니다.
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