부처연구성과
인간 뇌 모사한 혈관-뇌 장벽 칩 개발
- 등록일2021-12-02
- 조회수3156
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성과명
인간 뇌 모사한 혈관-뇌 장벽 칩 개발
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연구자명
깅홍남, 최낙원, 이강원, 나승열, 서수영
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연구기관
한국과학기술연구원, 서울대학교
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사업명
중견연구사업
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지원기관
과학기술정보통신부
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보도자료발간일
2021-12-02
- 원문링크
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키워드
#Blood-brain barrier #blood-brain barrier-opening #drug delivery
- 첨부파일
3 20211202 목 조간 인간 뇌 모사한 혈관-뇌 장벽 칩.hwp
핵심내용
인간 뇌 모사한 혈관-뇌 장벽 칩 개발
-뇌종양 치료제 개발 및 효능 검사를 위한 체외 플랫폼 개발-
□ 뇌로 이물질이 침입하는 것을 막는 혈관-뇌 장벽. 뇌 기능에 필수적인 물질만 출입을 허용하기에 뇌질환 치료제의 투과도 까다롭다.
○ 때문에 치료제 후보물질들의 혈관-뇌 장벽 투과능 및 치료 효과를 검증하기 위해 혈관-뇌 장벽 등을 모사한 플랫폼이 필요한 실정 이었다.
※ 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier) : 혈관과 뇌 사이 물질 전달을 엄격히 제한하는 기능적 장벽
□ 그 가운데 동물모델이나 배양접시 바닥에 평면형태로 형성된 세포배양 모델이 아닌 입체적인 장기 칩 형태로 혈관-뇌 장벽을 모사한 연구결과가 소개되었다.
○ 한국연구재단(이사장 이광복)은 김홍남, 최낙원 박사(한국과학기술연구원), 이강원 교수(서울대학교) 공동 연구팀이 건국대학교 나승열 교수와 협력하여 혈관-뇌 장벽을 모사한 체외 플랫폼을 선보였다고 밝혔다.
※ 장기 칩 (organ on a chip) : 특정 장기를 구성하는 세포를 플라스틱, 고무 등으로 제작된 칩 상에 배양하여 해당 장기의 특성과 기능을 모방하는 기술
□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 중견연구사업 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 기능성 재료 분야 국제학술지 어드밴스드 펑셔널 머티리얼즈(Advanced functional materials)에 11월 5일 온라인 게재되었다.
○ 혈관-뇌 장벽 칩을 이용한 뇌종양 연구와 치료제 발굴, 효능 검사 등을 위한 실마리가 될 것으로 기대된다.
□ 연구팀은 혈관-뇌 장벽을 구성하는 3종 세포(뇌혈관 세포, 성상교세포, 혈관주위세포)를 하이드로겔 기반으로 공배양하여 실제와 유사한 혈관-뇌 장벽을 칩 상에 구현하고,
○ 여기에 3차원 형태의 뇌 암세포를 함께 배양하여 실제와 유사한 암 미세환경이 모사된 뇌종양 모델을 구현했다.
□ 이를 통해 이들 3종 세포가 존재할 경우 뇌 암세포가 주변 조직으로 침윤하는 특성과 항암제에 대한 약물 저항성이 커지는 것을 알아냈다.
○ 나아가 혈관-뇌 장벽을 개방시키는 약물, 진토닌과 만니톨을 이용하여 일시적으로 혈관-뇌 장벽을 개방시켰을 때, 혈관-뇌 장벽 비투과성 항암제의 전달 효과가 증대되는 것을 통해 이 모델을 검증하였다.
□ 김홍남 박사는 “사람과 상이한 약물반응을 보일 수 있는 동물모델이나 실제 암 미세환경을 모사하기 어려운 암세포 단독 세포배양 모델보다 높은 신뢰도로 약물의 반응결과를 얻을 수 있을 것”이라며“환자 유래의 세포를 이용하여 환자 개인별로 약물 반응을 예측하고 약물 조합군을 찾아내는 개인맞춤의학(personalized medicine)에도 응용될 수 있을 것”이라고 내다봤다.
○ 한편 연구팀은 이번 연구에서 뇌 암 세포주를 이용했지만 추후 정상인 및 환자에서 확보한 세포를 이용해 장기 맞춤형 특징을 모사한 모델로도 이용할 수 있을 것으로 기대하고 있다.
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상세내용
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논문명 |
Triculture Model of In Vitro BBB and its Application to Study BBB-Associated Chemosensitivity and Drug Delivery in Glioblastoma |
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저널명 |
Advanced Functional Materials |
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키워드 |
Blood-brain barrier (혈관-뇌 장벽), blood-brain barrier-opening (혈관-뇌 장벽 개방), drug delivery (약물 전달), in vitro model (체외 모델), tumor microenvironment (암 미세환경) |
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DOI |
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저 자 |
김홍남, 최낙원 박사(공동 교신 저자/한국과학기술연구원) 이강원 교수 (공동 교신 저자/서울대학교), 나승열 교수 (공저자/건국대학교) 서수영 (제1저자/한국과학기술연구원, 서울대학교) |
1. 연구의 필요성
○ 뇌 질환 중 뇌종양은 완치가 어려운 질병 중 하나인데, 뇌 암세포는 주변 조직으로 침윤하는 특성이 매우 강하고, 주변 조직에 남아 있는 잔여 세포들로 인해 재발하는 경우가 많기 때문이다. 뇌종양의 이러한 특성에 주변 미세환경*이 영향을 끼치는 것으로 알려져 있다.
※ 암 미세환경 (tumor microenvironment) : 암 조직 내에 존재하는 다양한 세포들과 세포외기질, 염증성 환경 등을 포함하는 암세포 주변의 총체적 환경을 이야기하며, 암세포의 증식 및 전이 등에 영향을 끼치는 것으로 알려졌다.
○ 뿐만 아니라 뇌혈관에서는 약물의 전달이 제한되는데, 뇌혈관의 경우 타 조직의 혈관과 대비되는 특이적인 기능 (혈관-뇌 장벽*)을 가지고 있기 때문이다.
※ 혈관-뇌 장벽 (blood-brain barrier) : 혈관과 뇌 사이에서 물질 전달을 엄격하게 제한하는 기능적 장벽 구조. 뇌 조직으로 이물질이 유입되는 것을 막고, 뇌 기능에 필수적인 물질의 출입만을 선택적으로 허용한다. 해당 기능은 뇌의 항상성 유지에 필수적이지만 뇌 질환 치료제의 투과도 방해한다.
○ 뇌종양 치료제를 개발하는 과정에서 이러한 특징들은 필수적으로 고려되어야 하며, 뇌종양 치료제의 효과를 검증하기 위한 플랫폼으로써 뇌 암 환경을 모사하는 3차원 기반의 뇌 암 체외 모델에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
2. 연구내용
○ 하이드로겔 내에 뇌-혈관 장벽을 구성하는 3종류의 주요 세포(사람 유래의 혈관세포, 혈관주위세포, 성상교세포)들을 3차원 상으로 공배양 하여 체외 뇌-혈관 장벽 플랫폼을 개발하였다. 실제 혈관-뇌 장벽의 기능이 구현된 플랫폼에 3차원으로 배양된 뇌 암 스페로이드를 함께 배양하여 뇌 암 모델로 활용하였다.
○ 기존에 개발된 체외 뇌 암 모델의 경우, 뇌혈관의 특이적인 기능을 함께 모사하지 않았다는 한계점을 가지고 있었다. 이번에 개발한 플랫폼에서는, 뇌혈관의 특이적인 기능인 혈관-뇌 장벽을 포함한 뇌 암 미세환경을 모사하여 기존 모델의 한계점을 극복하고자 하였다.
○ 기존에 개발된 체외 암 모델의 경우, 여러 세포가 섞여 있어 암 세포만을 추출하여 분석하는 것이 어려웠으나, 이번에 개발된 플랫폼에서는 공배양 환경에서 배양된 뇌 암 세포만을 독립적으로 추출하여 유전자 발현 등의 분석이 가능하다는 장점을 가지고 있다.
○ 그 결과, 뇌 암 환경에서 염증 사이토카인의 분비가 증가하고, 혈관의 투과도가 증가하는 등 혈관에 구조적 기능적 변화가 발생하였다. 뿐만 아니라 혈관-뇌 장벽 칩 환경에서 배양된 뇌 암 세포의 경우 주변 조직으로 침윤하는 특성과 항암제에 대한 저항성을 보였으며, 유전자 발현 분석을 통해 뇌 암 세포의 침윤 및 약물 저항성 기전을 밝힐 수 있었다.
○ 혈관-뇌 장벽 개방물질인 진토닌과 만니톨을 이용하여 뇌-혈관 장벽을 일시적으로 개방하였을 때, 뇌-혈관 장벽 비투과성 항암제의 전달 효과가 증대되는 것을 확인할 수 있었다.
3. 기대효과
○ 실제 혈관-뇌 장벽과 비슷한 장벽의 기능을 성공적으로 유도하였으며, 해당 플랫폼은 약물의 혈관-뇌 장벽 투과 효과 검증 뿐 아니라 항암제 스크리닝을 위한 뇌 암 플랫폼으로 응용될 수 있다. 특히 환자 유래의 뇌 암 세포를 이용하여 환자의 약물 저항성을 확인하고, 맞춤형 약물 후보군 발굴 등에 이용될 수 있을 것으로 기대된다.
연구 이야기
한국과학기술연구원, 서울대학교 서수영 학생연구자
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
동물 실험을 지양하는 세계적인 흐름에 따라 실험동물을 대체할 수 있는 3차원 기반의 장기 칩 개발에 대한 관심과 필요성이 계속해서 커졌다. 그 중에서도 뇌 질환 치료제 개발 단계에서 사용 될 수 있는 뇌혈관 모사 플랫폼 개발에 대한 연구가 활발히 진행되었는데, 뇌혈관의 장벽 기능이 뇌 조직으로의 약물 전달을 방해하기 때문이다. 기대 수명이 증가함에 따라 뇌 질환에 대한 사람들의 관심이 커지는 상황에서 치매와 같은 뇌 질환 치료제 개발에 있어서 도움이 될 수 있는 플랫폼을 제공하고자 연구를 시작하게 되었다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
해당 연구는 크게 두 개의 과정으로 나뉘어서 진행되었다. 먼저, 혈관-뇌 장벽을 구성하는 주요 세포들을 3차원 하이드로겔 내에 공배양하여 혈관-뇌 장벽 플랫폼을 개발한 뒤 기능성을 평가하였다. 다음으로 기능성이 확인된 혈관-뇌 장벽 플랫폼 내에 3차원상으로 배양된 뇌 암 스페로이드를 추가로 배양하여 뇌 암 모델로 응용하여 암세포의 침윤 기전, 약물에 대한 반응 및 저항성 연구에 이용하였다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
그동안 개발된 뇌 암 칩의 경우 뇌조직의 핵심이며, 약물 전달에 필수 고려 요인인 혈관-뇌 장벽을 모사하지 않았다. 그리고 여러 종류의 세포가 다 같이 섞인 형태로 존재하여 암세포만을 독립적으로 분리하여 분석하는 것이 어려웠다. 이번 연구에서는 실제와 같은 혈관-뇌 장벽을 구현한 환경에서 뇌 암 세포를 배양하는 형태로 뇌 암 미세환경을 모사하였으며, 해당 환경에서 암세포의 침윤 특성과 약물 저항성이 커지는 것을 확인하였다. 그리고 암 세포만을 독립적으로 분리하여 유전자 발현 등을 분석하여 침윤 및 약물 저항성과 관련된 기전을 확인하였다. 마지막으로 혈관-뇌 장벽을 개방할 수 있는 물질들(만니톨, 진토닌)을 함께 사용하여 혈관-뇌 장벽을 개방함으로써 혈관-뇌장벽 비투과성 약물의 전달 효과가 향상되는 것을 칩 상에서 확인하였다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
실제 해당 플랫폼이 실용화된다면 병원에서는 환자의 맞춤형 치료제 발굴에, 연구기관이나 제약 회사에서는 개발 중인 치료제의 효능 예측 등에 활용될 수 있다. 실용화를 위해서는 칩의 제작 단계를 단순화하는 작업이 필요하며, high-throughput screening*이 가능하도록 칩의 디자인을 개선할 필요가 있다.
※ High-throughput screening(HTS): 동시에 다수의 물질에 대한 분석을 고속으로 수행할 수 있는 고효율의 물질 탐색 방법.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
이번 연구를 통해 뇌 암 모델로서의 가능성을 확인한 만큼 추후에 환자 세포를 이용한 연구에 응용해보고 싶다. 환자 개인의 병적 특성이 칩 내에서도 나타나는지 확인하고, 환자에게 적합한 약물 후보군을 발굴하고, 항암제 내성이나 효능까지 예측 할 수 있도록 응용하는 연구를 진행하고 싶다.
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