부처연구성과
생리활성물질 함유한 고분자 지지체 개발
- 등록일2021-12-13
- 조회수3154
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성과명
생리활성물질 함유한 고분자 지지체 개발
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연구자명
한동근, 김다슬, 이준규
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연구기관
차의과학대학교
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사업명
기초연구사업(중견연구)
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지원기관
과학기술정보통신부
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보도자료발간일
2021-12-13
- 원문링크
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키워드
#PLGA #scaffold #PDRN
- 첨부파일
5 20211210 금 조간 생리활성물질 포함한 고분자 지지체.hwp
핵심내용
생리활성물질 함유한 고분자 지지체 개발
두개골 부위 결손 가진 쥐 모델에서의 골조직 재생 효과 확인
□ 골조직 재생을 효과적으로 유도할 수 있는 생분해성 고분자 지지체가 제작됐다.
○ 한국연구재단(이사장 이광복)은 한동근 교수(차의과학대학교) 연구팀이 골조직 재생을 돕기 위한 생리활성물질을 함유한 생분해성 고분자 지지체를 개발했다고 밝혔다.
□ 손상된 골조직이 재생되려면 일정 기간 구조를 유지하며 세포의 성장과 분화를 돕기 위한 지지체가 필요하다.
○ 하지만 기존 생분해성 고분자 지지체는 이식 후 주변 조직의 산성도를 낮추어 산성화된 조직의 염증반응을 유발할 수 있다는 것이 숙제로 남아 있었다.
□ 이에 연구팀은 조직재생을 촉진할 수 있는 생리활성물질을 함유한 생분해성 고분자 지지체를 개발함으로써 손상된 골조직의 재생효능을 향상시키는 전략을 세웠다.
□ 연구팀은 연어의 생식세포에서 추출한 DNA 단편혼합물 PDRN과 골형성 단백질 BMP2를 조직재생 촉진 생리활성물질로 채택하였다.
※PDRN(Polydeoxyribonucleotide) : 손상된 조직의 회복을 촉진하고 혈관 재생에 효과가 있는 물질
※BMP2(Bone morphogenetic protein 2) : FDA에서 승인된 성장인자로, 척추 불유합, 치조골 재생 등 다양한 골 조직 재생에 가장 많이 사용되고 있다.
□ 또 송아지 뼈에서 추출한 세포외기질을 통해 실제 골조직 환경을 모방하는 한편 수산화마그네슘을 첨가하여 고분자 분해산물에 의한 부작용을 최소화하고자 하였다.
○ 수산화마그네슘은 무독성 세라믹 입자로, 지지체로 사용된 생분해성 고분자의 산성 분해산물을 중화시켜 주변 조직의 염증이나 괴사를 억제하는 역할을 한다.
□ 실제 두개골에 4mm 결손을 발생시킨 쥐에 이같은 생리활성물질을 포함한 생분해성 지지체를 이식하고 8주 후, 새롭게 형성된 골 조직의 부피가 기존 지지체 대비 6배 증가한 것으로 나타났다.
○ 염증반응은 20배 가량 감소하였고 재생된 혈관 수 및 부피가 정상 쥐와 유사한 수준으로 회복되었다는 설명이다.
□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(중견연구) 등의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 국제학술지 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances)’에 12월 8일 게재되었다.
상세내용
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논문명 |
Advanced PLGA hybrid scaffold with a bioactive PDRN/BMP2 nanocomplex for angiogenesis and bone regeneration using human fetal MSCs |
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저널명 |
Science Advances |
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키워드 |
PLGA, scaffold, PDRN, BMP2, nanocomplex, human fetal MSCs, bone regeneration |
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저 자 |
한동근 교수(교신저자, 차의과학대), 김다슬(제1저자, 중앙대), 이준규(제1저자, 차의과학대), 김준혁(차의과학대), 이재민(차의과학대), 김동선(대구경북첨단의료산업진흥재단), 안상현(대구경북첨단의료산업진흥재단), 박성빈 박사(차의과학대), 김태형 교수(중앙대), 임종섭(차종합연구원), 이순철(분당차병원) |
1. 연구의 필요성
○ 뼈는 몸을 지탱하고 뇌와 내장을 보호하는 역할을 한다. 인간은 태어날 때 약 305개의 뼈를 갖고 있지만, 이 중 100여 개의 뼈가 성장하면서 서로 합쳐진다. 뼈는 서로 톱니처럼 단단하게 결합해 다양한 장기를 보호하고, 외부로부터의 충격을 분산, 완화시키는 역할을 하게 된다.
○ 전 세계적인 고령화 추세와 함께 골다공증 및 골 관련 질환 보유 인구가 증가하고 있어 관련한 재생의학 시장도 지속적으로 증가하고 있다.
○ Biotechnology Associates에 따르면, 2020년 정형외과/척추 재생의료 제품 시장이 전체 미국 재생의료 시장의 41%를 차지하여 가장 큰 규모로 성장할 것으로 예측되며, 효과적인 골 조직 재생을 유도하기 위해서는 세포가 성장하고 분화하는데 적합한 환경을 조성해 줄 수 있는 지지체가 필요하다.
○ 최근에는 이식 후 생체 내에서 분해되어 사라지는 생분해성 고분자가 조직재생을 위한 지지체의 재료로서 사용되고 있다. 기존에도 합성 폴리에스터 생체고분자인 폴리락티드-글리콜리드 공중합체(PLGA), 폴리락티드(PLLA), 폴리카프로락톤(PCL) 등이 체내 임플란트, 조직재생, 약물전달, 의료기기 및 의료용품의 주원료로 이용되고 있다.
○ 하지만 이들은 체내에서 분해되면서 산성 분해산물을 생성하며, 이는 조직의 괴사 및 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 따라서 생분해성 의료기기를 임상에 적용하기 위해서는 염증반응을 억제할 수 있는 적절한 기술 개발이 절실하다.
○ 또한 생분해성 고분자 지지체에 의한 조직재생을 최적화하기 위해서는 지지체의 생체활성을 높이고, 세포 적합성, 재생 유도능 및 기능을 개선하기 위한 전략이 필요하다.
2. 연구내용
○ 연구팀은 골조직 재생 효능을 증대시키기 위하여 기존에 개발된 항염증 효능이 우수한 생분해성 지지체에 추가적으로 혈관 및 골 분화를 돕는 생리활성물질을 도입하여 효과적인 조직재생을 유도하는 전략을 세웠다.
○ 재생을 유도할 수 있는 생리활성물질로는 DNA 단편 혼합물인 PDRN과 골 재생을 위한 성장인자인 BMP2을 선택했다. PDRN은 아데노신 A2A 수용체에 선택적으로 작용하여 항염증, 성장인자 촉진, 혈관 생성 등을 일으켜 새로운 재생유도물질로 각광받고 있다. BMP2은 가장 강력한 뼈 성장인자로, 중간엽줄기세포(MSC)와 골 전구세포(osteoprogenitor cell)의 분화를 촉진하기 떄문에 가장 많이 사용되고 있다.
○ 이 두 가지 물질을 나노복합체(nanocomplex) 형태로 제작하여 생분해성 지지체에 함유함으로써 혈관재생과 골재생 두가지 모두를 촉진하는 형태로 재생 효능을 향상하고자 하였다.
○ 골조직을 모방할 수 있는 미세 환경을 조성하기 위해 골 조직을 탈세포화하여 얻은 세포외기질을 활용하였다. 세포외기질은 이식된 중간엽줄기세포가 지지체에서 잘 자라도록 돕는 성장인자와 세포가 인식할 수 있는 물리적 환경을 제공한다.
○ 또한 생분해성 고분자의 분해산물에 의한 부작용을 최소화하기 위하여 제산제나 연하제 등에 이용되는 무독성 수산화마그네슘 입자를 도입하여 지지체 이식 주변 조직의 괴사 및 염증 반응을 저해하고자 하였다.
○ 연구팀은 생리활성물질, 세포외기질 및 수산화마그네슘이 함유된 생분해성 지지체를 제조하여 쥐의 두개골에 결손을 발생시키고 해당 부분에 이식하였다. 이식부위의 골밀도가 골결손 모델에 비하여 현저히 증가하였으며, 특히 신생혈관형성이 정상군 생쥐와 유사한 수준으로 회복되었다.
3. 기대효과
○ 기존 생체이식용 지지체의 느린 골 재생 속도를 생리활성물질의 첨가를 통해 대폭 향상시켰으며, 세포외기질 및 수산화마그네슘으로 기존 생분해성 고분자의 낮은 세포적합성 및 염증반응과 같은 부작용을 해결하였다.
○ 이 연구에서 개발된 생분해성 지지체는 광범위한 골절 환자들에게 쉽게 발생하는 골절 불유합의 확률을 크게 낮출 수 있을 뿐만 아니라, 맞춤형 지지체 제작을 통해 골결손, 척추유합술, 치주골 재생 등 다양한 골재생 분야에 적용 가능할 것으로 전망된다.
연구 이야기
차의과학대학교 한동근 교수
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
전 세계적인 고령화 추세로 근골격계 질환 환자의 수가 급증하고 있다. 인구의 고령화에 따른 척추병증, 추간판 장애 등과 같은 각종 만성적 골 질환이 증가되고, 이에 따라 정형외과/척추 재생의료 제품 시장이 가장 큰 재생의료 시장의 비중을 차지한다. 따라서 우리 연구팀은 이러한 동향에 부응할 수 있는 맞춤형 골 재생용 지지체 제작을 목표로 하여 고기능성 지지체를 연구, 개발하게 되었다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
우리 연구팀은 고분자 지지체를 통해 다양한 조직/장기의 구조적, 기능적 재생을 목표로 연구하고 있다. 특히 수산화마그네슘을 포함한 고분자 지지체 개발을 통해 생체적합성 및 조직재생능을 높이는 많은 연구를 수행하였다. 그 연장선으로 골조직 재생을 위한 생분해성 고분자 지지체 개발 연구를 계획하고, 골조직 유래 세포외기질을 도입하여 골분화를 유도하였다. 또한 골 분화 유도 단백질 BMP2와 생체활성물질 PDRN을 사용한 나노복합체를 제작하여 지지체의 골 분화능 및 혈관재생능을 향상시켰다. 이렇게 개발된 생체활성 지지체를 이식한 쥐 모델에서 골 조직재생과 혈관형성을 확인하였다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
이 연구에서 개발된 다기능성 골 재생용 생체활성 지지체는 골 형성능 뿐만 아니라 항염증작용을 비롯하여 항균작용 및 혈관 재생능까지 5가지의 우수한 특성을 가지고 있다. 이는 지지체에 담지된 수산화마그네슘 및 세포외기질과 고정화된 나노복합체의 시너지 효과이며, BMP2를 사용한 다양한 선행연구들과 다르게 비교적 적은 양의 BMP2를 사용하였음에도 시간에 따라 지속적인 방출을 유도함으로써 효과적인 조직재생을 유도하고 부작용을 줄일 수 있었다. 또한 생체활성 지지체에 도입된 생리활성물질은 다양한 조직의 재생을 자극할 수 있기 때문에 골 조직뿐만 아니라 다양한 인체 조직의 재생에 적용될 수 있을 것으로 기대된다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
이 연구에서 개발된 생체활성 지지체가 가지는 조직재생 유도능은 척추 손상환자, 요추협착증, 요추 수핵탈출증 환자를 대상으로 하는 기존 척추 유합술(spinal fusion) 대체 지지체로 활용 가능할 것으로 기대하고 있다. 뿐만 아니라 골 결손, 치조골 재건 등과 같은 골 조직 재생이 필요한 다양한 분야에 적용가능 할 것으로 보인다. 제조과정 최적화를 거쳐 맞춤형 지지체 제작을 통해 다양한 정형외과/척추 재생의료기기 제작 기술로 활용될 수 있을 것이라 기대된다. 하지만 실용화를 위해서는 무독성 지지체의 제조 및 제조과정의 최적화를 진행해야 하며, 구체적인 대동물 비임상시험 및 임상시험으로 안전성 및 유효성을 평가해야 할 것이다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
본 연구에서는 골조직을 효율적으로 재생할 수 있는 새로운 형태의 나노복합체가 고정화된 생분해성 생체활성 고분자 지지체를 제안하였다. 지지체의 뛰어난 혈관재생능 및 골 재생능력을 통해 효과적인 조직재생을 확인하였다. 하지만 이 연구에서는 정상 쥐를 사용한 골 결손모델을 이용하여 골 조직 및 혈관재생을 관찰함으로서 조직재생의 보편적인 가능성을 확인하였지만, 이후 다양한 만성질환을 대변 할 수 있는 골다공증, 당뇨 등과 같은 동물모델에서 더욱 발전된 지지체를 이식하여 그 효과를 입증하고자 한다. 궁극적으로 다양한 골 관련 만성질환에 적용 가능한 맞춤형 지지체를 제작함으로써, 실제 환자에게 사용을 목표로 한다.
...................(계속)
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