부처연구성과
대장암 면역치료반응이 다양한 원인 밝혀져
- 등록일2021-12-27
- 조회수3225
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성과명
대장암 면역치료반응이 다양한 원인 밝혀져
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연구자명
김정호, 김상우, 서미경, 강경훈
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연구기관
서울대학교, 연세대학교
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사업명
기초연구사업
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지원기관
과학기술정보통신부
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보도자료발간일
2021-12-27
- 원문링크
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키워드
#colorectal cancer #microsatellite instability #tumor immunology
- 첨부파일
3 20211227 월 조간(대장암 면역치료 반응이 다양한 원인 밝혀져...
핵심내용
대장암 면역치료반응이 다양한 원인 밝혀져
정밀 맞춤형 대장암 면역치료 구현을 위한 토대 마련
□ 대장암에서 면역치료에 대한 반응이 사람마다 다른 원인이 밝혀져 면역항암치료 효과에 대한 중요한 단서를 제공하게 되었다.
□ 한국연구재단(이사장 이광복)은 김정호 교수(서울대학교), 김상우 교수(연세대학교) 공동 연구팀(공동 1저자 연세대학교 서미경 박사, 공동교신저자 서울대학교 강경훈 교수)이 면역치료 효과가 좋은 것으로 알려진 특정 종류의 대장암에서 실제 면역치료반응이 매우 다양함을 확인하고, 반응성 차이의 원인을 새롭게 찾아냈다고 밝혔다.
□ 가장 잘 알려진 대장암 면역항암치료의 반응지표는 현미부수체 불안정성(microsatellite instability)이다. 현미부수체 불안정성이 있으면 암세포의 유전자 돌연변이가 매우 많아져 면역반응이 강하게 일어나는 만큼 면역항암치료의 반응 또한 좋다.
○ 그러나 현미부수체 불안정성이 있음에도 면역항암치료의 효과가 나쁜 경우도 있는데 이러한 원인에 대해서는 잘 알려지지 않았다.
□ 김정호 교수 연구팀은 현미부수체 불안정성 대장암 조직 73례를 수집하고, 면역조직화학염색과 디지털 이미지 분석기법 등을 통해 종양의 면역미세환경 특성을 분석하였다.
○ 그 결과 예상과 다르게 이들 대장암의 면역반응 정도가 매우 다양하며, 일부는 매우 낮은 면역반응을 나타내는 것을 확인 하였다.
□ 이어 김상우 교수 연구팀은 면역반응이 높은 그룹과 낮은 그룹의 유전자 특성을 찾아내기 위하여 차세대염기서열분석법(NGS)를 이용한 생명정보학 분석을 수행하였다.
○ 그 결과 현미부수체 불안정성 대장암의 특징으로 알려진 돌연변이 수는 면역반응과 관계가 없음을 알아내었다. 이는 기존의 예상을 완전히 벗어난 결론인 셈이다.
□ 실제는 이를테면 점액성 같은 종양의 조직학적 유형과 종양유전자 KRAS의 돌연변이 여부, 세포증식에 관여하는 신호전달경로(Wnt 및 Notch)의 활성화 여부가 중요한 것으로 밝혀졌다.
○ 연구팀은 이를 토대로 현미부수체 불안정성 대장암을 새롭게 분류하고 치료표적이 될 수 있는 혈관신생 관련 분자와 면역관련 분자 등을 도출하였다.
□ 김상우 교수는“현미부수체 불안정성 양성 대장암의 면역반응 차이를 유전체 수준으로 밝힌 최초의 연구”라고 설명했다.
○ 김정호 교수는 또한 “현재 임상적으로 활용되는 표지자들의 한계를 알게 된 만큼 앞으로 찾아낸 복합 지표를 이용하여 면역항암치료의 정확성을 높일 수 있을 것”이라고 밝혔다.
□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 기초연구사업(기본연구, 중견연구, 신진연구)의 지원으로 수행된 이번 연구의 성과는 종양면역학 분야 국제학술지 ‘저널 포 이뮤노테라피 오브 캔서(Journal for ImmunoTherapy of Cancer)’에 12월 13일 게재되었다.
...................(계속)
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상세내용
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논문명 |
Genomic and transcriptomic characterization of heterogeneous immune subgroups of microsatellite instability-high colorectal cancers |
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저널명 |
Journal for ImmunoTherapy of Cancer |
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키워드 |
colorectal cancer(대장암), microsatellite instability(현미부수체 불안정성), tumor immunology(종양면역학), immunotherapy(면역치료), next-generation sequencing(차세대염기서열분석법) |
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DOI |
http://dx.doi.org/10.1136/jitc-2021-003414 |
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저 자 |
김정호 교수(공동1저자/서울대학교), 김상우 교수(공동교신저자/연세대학교), 서미경 박사(공동1저자/연세대학교), 강경훈 교수(공동교신저자/서울대학교) |
1. 연구의 필요성
○ 연구동향 : 최근 항암치료 분야에서 주목을 가장 많이 받는 기술은 면역관문억제제(immune checkpoint blockade) 등을 이용한 면역항암치료 (immunotherapy)이다. 면역항암치료는 기존의 1세대 항암화학요법 (chemotherapy), 2세대 표적치료(targeted therapy)에 이은 3세대 기술로서 암세포에 대해 자연스럽게 유발될 수 있는 체내의 면역학적 공격력을 회복시킴으로써 기존의 세포독성 항암제 등이 유발할 수 있는 부작용의 가능성은 줄이면서 높은 항암효과를 기대할 수 있어 향후에도 발전 가능성이 크다고 하겠다. 이러한 추세에 따라 기초 및 중개연구적인 종양면역학(tumor immunology) 분야가 급격하게 발전하고 있는 바, 종양 자체의 면역학적 특성의 다양성과 그 원인을 찾기 위한 연구도 최근 몇 년 내에 활발히 이루어지고 있다.
○ 선행연구의 한계 : 기존의 연구에 따르면 대장암에서 면역반응의 차이를 불러오는 가장 큰 요인은 현미부수체 불안정성(microsatellite instability, MSI)이 있는데, 이러한 현미부수체 불안정성이 양성인 경우에는 암세포 내 돌연변이 숫자(종양 돌연변이 부담, tumor mutational burden, TMB)가 매우 증가하여 신생항원(neoantigen)의 양이 많아지므로 종양에 대한 면역반응이 강하게 유발된다는 것이 학계의 정설로 받아들여지고 있다. 그러나 현미부수체 불안정성 대장암을 집중적으로 연구해온 서울의대 김정호 교수팀은 현미부수체 불안정성이 양성임에도 불구하고 면역반응이 매우 낮게 관찰되는 이례적인 양상의 대장암들이 존재함을 인지하였고 이러한 현상이 나타나는 원인이 무엇인지에 대한 규명이 기존에 제대로 이루어지지 않았기 때문에 관련 연구가 필요함을 절감하고 본 연구를 시작한 계기가 되었다.
2. 연구내용
○ 연구방법 및 절차 :
1) 73례의 환자 유래 현미부수체 불안정성 양성 대장암 조직 샘플을 수집.
2) 수집된 대장암 조직들에 대하여 면역조직화학염색(immunohisto chemistry) 및 최신 디지털병리 이미지 분석기법(QuPath 프로그램)을 동원하여 종양면역미세환경(tumor immune microenvironment)에 대한 종합분석 시행: 구체적으로 종양침윤림프구(tumor-infiltrating lymphocyte), 종양관련 대식세포(tumor-associated macrophage), 삼차림프구조(tertiary lymhpoid structure), 면역관문분자(PD-L1) 등에 대한 병리학적 분석 시행.
3) 분석결과에 따라 대장암의 면역학적 아형(immune subgroups)을 분류: 구체적으로 종양세포에 대항하는 면역반응의 가장 주요한 지표들인 종양침윤림프구의 밀도와 삼차림프구조의 활동성을 복합적으로 고려하여 현미부수체 불안정성 대장암을 고면역 (immune-high), 중면역(immune-intermediate), 저면역(immune-low) 그룹으로 분류함.
4) 분류된 고면역 및 저면역 그룹에 대하여 차세대염기서열분석법 (next-generation sequencing, NGS)을 이용하여 유전체(genome) 및 전사체(transcriptome) 분석을 시행: 구체적으로 고면역 그룹 17례와 저면역 그룹 15례의 종양조직 및 매칭된 정상조직들에 대하여 전장 엑솜 염기서열분석(whole-exome sequencing) 및 RNA 염기서열분석 (RNA-sequencing)을 시행함.
5) 종양 돌연변이 부담(tumor mutational burden), 신생항원 부담 (neo antigen load), 특정 유전자의 돌연변이(mutations), 유전체 복제수 변이 ( number variation), 유전체 구조 변이(structural variation), 돌연변이 유형 분류(mutational signatures), 대장암 공통 분자 아형 (consensus molecular subtype, CMS) 등 20가지가 넘는 다양한 분자적 지표들에 대하여 생명정보학적 분석(bioinformatic analysis)을 시행하였고 이에 따라 고면역 그룹과 차이가 나는 저면역 그룹만의 고유한 특성을 찾아내고자 함.
○ 기존 연구와의 차이점 :
대장암의 면역학적 차이와 분자적 관련성을 밝히고자 했던 소수의 기존 연구들이 있었으나, 1) 기존 연구들은 연구특성을 고려한 계획적인 샘플 수집 및 변수 통제에 한계가 있어 연구결과의 엄밀성이 본 연구에 비하여 떨어지며, 2) 기존 연구들은분자적 변화를 탐색하기 위하여 단편적인 분석만을 시행하였던 한계가 있었다. 반면에 본 연구는 DNA 및 RNA 수준에서의 유전체 및 전사체 통합 오믹스(omics) 분석을 시행한 바 기존 연구들과는 차별화되는 최초의 종합적인 결과라고 할 수 있다.
3. 기대효과
○ 연구 핵심내용
1) 분석결과 놀랍게도 고면역 그룹과 저면역 그룹 간에 종양 돌연변이 부담이나 신생항원 부담의 유의한 차이는 없었으며, 그 대신 종양의 조직학적 유형(저면역 그룹에서 점액성(mucinous) 유형이 많음), KRAS 유전자의 돌연변이(저면역 그룹에서 KRAS 돌연변이가 많음), 특정 신호전달 경로의 활성화(저면역 그룹에서 Wnt 및 Notch 경로 활성화) 등에서 차이가 두드러지게 나타났다.
2) 특히 유전자 발현에 따른 분류를 새롭게 적용해볼 수 있었는데, 저면역 그룹은 기질성(mesenchymal)·줄기세포적(stem-like) 특성이 강한 CMS1 소그룹과 점액성(goblet-like)·상피세포적(epithelial) 특성이 강한 CMS3 소그룹의 두 가지로 다시 나뉠 수 있었으며 이들 소그룹에서 혈관신생 (angiogenesis) 관련 분자 및 CD200이라는 면역관련 분자가 각각 새로운 치료 표적이 될만한 후보들로 도출되었다.
3) 종합적으로 본 연구결과는 종양 돌연변이 부담이 높음에도 불구하고 면역치료의 효과가 고르게 나타나지 않는 기저의 분자적 원인들에 대한 중요 단서를 제공하고 있으며, 향후 현미부수체 불안정성 또는 종양 돌연변이 부담만으로는 설명되지 않는 면역반응의 이질성을 잘 반영할 수 있는 새로운 복합적 지표 내지는 세부 분류법이 필요함을 대변하고 있다.
○ 본 연구결과의 지식증진 측면에서의 파급효과:
1) 현미부수체 불안정성 양성 대장암의 면역반응이 예상과는 다르게 매우 다양하게 나올 수 있음이 새롭게 확인되었고,
2) 대장암에서 면역반응이 차이가 나는 원인으로 기존에 알려진 돌연변이 부담 외에도 다른 여러 분자적 요인들이 복합적으로 작용할 수 있음이 새롭게 확인되어 향후 관련 연구들의 방향성 개선을 위한 중요한 단서를 제공하고 있다.
○ 본 연구결과의 실용화 측면에서의 파급효과
1) 현재 임상적으로 면역항암치료를 위한 표지자로서 활용되고 있는 단일 분자적 지표(현미부수체 불안정성, 종양 돌연변이 부담 등)만으로는 개별 암의 면역학적 특성을 온전히 반영하기 어려울 수 있다는 점을 알게 되었고,
2) 따라서 향후에는 본 연구에서 밝혀진 바와 같이 여러 복합 지표들의 종합적 고려를 통하여 세분화된 암 분류를 할 수 있을 것으로 예상되며 이에 따른 최적의 개별 맞춤형 면역치료 전략을 수립할 수 있을 것으로 기대된다.
연구 이야기
서울대학교병원 병리과 김정호 교수
□ 연구를 시작한 계기나 배경은?
현미부수체 불안정성 대장암은 면역반응이 강하게 일어날 수 있는 특성이 있어 요즘같이 종양면역학이 각광을 받는 시대에 중요한 연구모델 중 하나입니다. 하지만 관련 면역학적 연구가 아직 활발하지 않았던 10여년 전부터 본 연구진(서울의대 김정호 교수팀)은 현미부수체 불안정성 대장암의 특성에 대한 연구에 천착해 왔던바 이들에 대해 많은 배경지식과 선행결과를 축적하고 있었기 때문에 최근 면역학적 연구 테마로 전환하는데 있어 전세계 어느 연구팀 보다도 유리한 위치에 있었다고 자부합니다. 저희는 현미부수체 불안정성 대장암의 면역반응이 항상 높게 나오지 않고 매우 이질적으로 나올 수 있음을 몇 년 전부터 인지하고 있었고 이러한 양상은 원론적인 관점에서는 벗어나는 이례적인 현상이기 때문에 이에 대한 원인을 찾고자 본 연구를 시작하게 되었습니다.
□ 연구 전개 과정에 대한 소개
관련 시료와 병리 분석이 완료되었을 때에, 유전체와 전사체 수준의 분석을 함께 할 수 있는 공동연구팀이 필요했습니다. 마침 연세대학교 의과대학 김상우 교수 연구팀이 이러한 종양 유전체와 면역 분석을 함께 할 수 있음을 알게 되어, 함께 연구를 수행할 수 있었습니다. 양 연구팀이 서로 분야에 대한 심도 있는 이해를 하고 있어 비교적 수월하게 연구 진행이 되었습니다.
□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?
연구의 분석 결과가 처음 예상했던 것과 다르게 나왔을 때 의문이 풀리지 않아 한동안 고민을 많이 하였습니다. 그러나 양 연구팀이 많은 토의를 하며 진행한 결과 결국 더 큰 발견으로 이어질 수 있었습니다.
□ 이번 성과, 무엇이 다른가?
현재까지의 종양면역학적 관점에서 현미부수체 불안정성 양성 종양은 종양침윤림프구 등의 면역반응이 항상 높게 나올 것이라는 전제 하에 면역치료의 중요 표지자로서 인정받고 있습니다. 하지만 이들에 대한 면역관문억제제의 치료 효과도 아직은 50% 정도에 그치고 있어 단순히 돌연변이 부담이 높은 것이 면역반응의 절대적 결정요인이 아님을 암시하고 있습니다. 따라서 기존의 고정관념을 탈피하여 현미부수체 불안정성 대장암의 면역반응이 다양할 수 있음을 밝힌 것이 이번 연구의 일차적인 성과이며, 나아가 본 연구를 통해 높은 돌연변이 부담에 의한 면역반응 유발 요인을 크게 저해시킬 정도의 방해 인자가 무엇인지에 대해 핵심 단서들을 도출할 수 있었다는 점이 기존 연구와는 차별화되는 중요 성과라고 하겠습니다.
□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?
본 연구결과를 바탕으로 향후 필요한 실용화 과제는 첫째, 면역치료에 최적화된 대장암의 새로운 분자적 분류법을 확립하고 둘째, 면역반응이 저하된 대장암에 대하여 혈관신생 및 CD200 분자를 표적으로 하는 치료제를 적용하여 실제 임상적 치료 전략을 개선할 수 있는지에 대한 후속연구를 추진하는 것이 되겠습니다.
□ 꼭 이루고 싶은 목표나 후속 연구계획은?
이러한 연구가 논문 수준에서 그치지 않고 꼭 환자에게 적용될 수 있는 실용화 수준으로 이어지는 것을 목표로 하고 있습니다. 현재 공동연구팀과 후속 연구를 진행하고 있어, 앞으로 한 걸음 더 나아갈 수 있을 것으로 생각하고 있습니다.
...................(계속)
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