바이오인

핵심내용

알츠하이머병 치료의 새로운 접근법 제시

아미노산 서열 편집을 통한 새로운 치매 치료법 제공 기대

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상세내용

1. 연구의 필요성

○ 현재 알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)과 파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)의 치료는 일시적인 증상 완화를 위한 신경전달물질 관련 처방 위주로 진행되고 있으며, 근본적인 병인을 제거하기 위한 치료는 거의 진행되고 있지 않다. 특히, 병인 단백질로 알려진 아밀로이드 베타, 알파 시누클레인, 타우 등의 병원성 아밀로이드 응집체 형성 기전은 아직 규명되어 있지 않다.

○ 병원성 아밀로이드 응집체 형성과정은 단백질이 다양한 상태로 혼재하는 복잡한 과정을 동반하기 때문에, 단백질의 특정 상태 및 구조를 표적으로 하는 항체나 수용체를 이용해 병원성 아밀로이드 응집체 형성과정을 제어하는 것은 한계가있다. 이에 따라, 본 연구에서는 아밀로이드 응집체 형성을 효과적으로 제어하기 위해 특정 구조에 반응하는 물질이 아닌, 야생형 아밀로이드 베타 단백질과의 상호작용을 통해 자가조립 및 다량체 단계로 전환되는 것을 저해하기 위해 에너지 장벽을 높이는 속도론 적 접근법을 사용했다.

2. 연구내용

○ 병원성 아밀로이드 응집체의 형성을 속도론 적으로 제어하기 위해 야생형 아밀로이드 베타 (1-42)의 초기 응집 특성을 유발하는 핵심 영역을 고해상도 섬유 구조 및 분자 동역학적 특성을 기반으로 특정했다. 지목된 표적 아미노산을 극성 아미노산인 아스파라긴으로 치환한 변이체는 의도한 대로 자가조립 특성이 저해되었으며, 병원성 아밀로이드 응집체에 의해 유발되는 세포 독성이 완화되었음을 관찰했다.

○ 실험 결과, 병원성 섬유의 고해상도 구조 및 분자 동역학 전산 모사를 기반으로 선정한 4개의 소수성 아미노산(19번 페닐알라닌, 32번 아이소류신, 34번 류신, 42번 알라닌) 중에서 최소 두 개의 아미노산(19번 페닐알라닌 및 32번 아이소류신)을 아스파라긴으로 치환해야 아밀로이드 베타의 응집 특성을 저해할 수 있다는 것을 확인했다.

○ 고안된 변이체는 야생형 아밀로이드 베타에서 관측되는 본연의 자가조립 특성이 저해되고 세포 독성이 감소했다. 그뿐만 아니라 변이체가 야생형 아밀로이드 베타와 공존할 때 상호작용을 통해 야생형 아밀로이드 베타의 병원성 아밀로이드 응집체 형성을 저해하고, 세포 독성을 완화할 수 있음을 관찰했다.

3. 연구성과/기대효과

○ 체내에서 독성을 갖는 병원성 아밀로이드 응집체의 형성을 억제하는 데 필요한 최소한의 아미노산 서열 편집을 규명하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료할 수 있는 새로운 접근법을 제시했다.

○ 연구 과정에서 분석화학적, 생물리화학적 연구 방법론은 동시에 활용하는 학제 간 연구 접근을 통해 생물학적 분자의 거동과 작용을 정량적으로 관찰하고 제어하는 기반 기술을 제공했다.

○ 본 연구에서 병원성 응집체 형성 억제에 성공한 아밀로이드 베타뿐만 아니라 유사한 방식으로 퇴행성 신경질환을 유발한다고 알려진 다른 단백질에도 같은 연구 방법론을 적용하여 병원성 응집체의 형성을 저해할 수 있어 퇴행성 신경질환 치료 연구의 중요한 초석이 될 것으로 기대된다.

연구이야기 

□ 연구를 시작한 계기나 배경은?

알츠하이머, 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환은 아직 근본적인 치료방법이 없으며 관련 사회적 비용이 매년 증가하고 있다. 반면 관련이 깊다고 알려진 아밀로이드 섬유화의 기전은 아직 규명되어 있지 않기 때문에 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방을 위해 병원성 아밀로이드 응집체에 의한 독성작용을 규명하고 독성을 완화하기 위해 연구를 시작하게 되었다.

□ 연구하면서 어려웠던 점이나 장애요소는 무엇인지? 어떻게 극복(해결)하였는지?

42개의 아미노산으로 구성된 아밀로이드 베타(1-42)의 각 아미노산을 19개의 다른 아미노산으로 하나씩 치환하며 변이체를 발굴하는 것은 비효율적이고 오랜 시간이 소요된다. 우연에 기반한 단백질 점 변이체 발굴보다 화학적 지식을 기반으로 한 점 변이체 발굴을 위해서는 방대한 분자 동역학 전산모사를 위한 컴퓨터 설비가 필요했다. 그뿐만 아니라 발굴한 점 변이체와 아밀로이드 베타 펩타이드의 작용 메커니즘을 이해하기 위해서 다각도의 관점으로 분석해야 하는데, 질량분석기부터 용액상 X선 소각산란까지 대학 내 각 연구팀에서 갖추기 어려운 장비들의 운용이 필요했다. 고려대학교 유전단백체 연구센터와 포항 가속기 연구소, 그리고 국가슈퍼컴퓨팅센터의 지원으로 완성도 높은 연구성과를 확보할 수 있었다.

□ 이번 성과, 무엇이 다른가?

항체나 단백질 수용체를 이용해 병원성 단백질 응집체의 특정 구조를 인식해 제거하는 기존 연구와는 달리 병원성 비정형 단백질과 상호작용할 수 있는 점 변이체를 고안해 병원성 단백질의 응집 현상을 억제했다는 점에서 의미가 있다. 또한, 변이체를 고안하는 과정이 병원성 단백질 섬유 구조와 단백질의 구조 동역학에 대한 이해를 바탕으로 진행되었다는 점 역시 기존 연구와의 가장 큰 차이점이다.

□ 실용화된다면 어떻게 활용될 수 있나? 실용화를 위한 과제는?

아밀로이드 베타(1-42)의 변이체를 이용한 독성 완화 기술이 실용화된다면 알츠하이머병의 예방 및 치료에 활용될 수 있다. 하지만 실용화를 위해서는 연구에서 수행했던 세포 수준의 효과 검증을 넘어서 조금 더 고차원 모델에서의 효과 및 안정성 검증이 필요하다. 또한, 실제 치료 목적으로 활용하기 위한 아미노산 서열 편집 방법을 고안해야 하는데 최근 주목받고 있는 유전자 가위를 이용해 유전자 서열 편집을 통해 설계된 변이체를 발현할 수 있다면 하나의 실용화 방법이 될 수 있을 것이다.

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