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외상 후 스트레스 장애(PTSD) 치료 기전 최초 규명

- NMDA 수용체 조절로 공포기억 억제, PTSD 치료제 개발 청신호 -

□ 과학기술정보통신부(장관 임혜숙)는 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 인지 및 사회성 연구단(단장 이창준) 이보영 연구위원 연구팀이 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder, 이하 PTSD) 치료제의 과학적 원리를 동물실험을 통해 세계 최초로 규명했다고 밝혔다. 

 ㅇ 이번 연구 결과는 세계적인 뇌과학 학술지인 분자정신의학지(Molecular Psychiatry)에 4월 14일 게재되었으며, 마땅한 치료법이 없었던 PTSD 치료제 개발에 청신호가 켜질 것으로 기대된다.

□ PTSD*는 치료를 위해 인지행동치료 등 정신과적 치료와 우울증 약물치료가 병행되고 있으나 호전율은 50% 정도에 불과하다. 이에 PTSD 치료제가 개발되곤 있지만 치료 기전은 밝혀진 바 없었다.

    * 사고, 재해 등 심각한 사건에서 얻은 고통스러운 기억을 지속적으로 다시 경험함으로써 일상생활에 지장을 겪는 정신질환

□ 이번 연구는 임상 개발 중인 PTSD 치료제 NYX-783*을 PTSD 마우스 모델에 적용하여 치료 효과의 작용원리를 밝혔으며, PTSD 치료제 개발을 위한 이론적 토대를 마련함과 동시에 명확한 전략을 제시하였다.

    * ’21년 12월부터 임상시험 2b 단계 진행 중인 Aptinyx사의 PTSD 신약

 ㅇ 연구진은 PTSD 동물 모델에 공포 상황 24시간 후 NYX-783을 주입하였으며, 공포기억 재발이 억제됨을 확인했다. 분석 결과 변연하 내측 전전두엽 내 흥분성 신경세포의 GluN2B* 소단위체 단백질을 포함한 NMDA수용체**가 활성화됐다.

    * NMDA 수용체를 이루는 여러 단백질 소단위체 중의 하나

    ** 신경세포의 흥분성 시냅스에 존재하는 막단백질로, 칼슘이 이동하는 이온통로. 칼슘의 흐름을 조절해 시냅스가 제대로 기능하게 하여 신경세포의 유전자 발현에 영향을 미침

 ㅇ 이는 신경기능을 조절하는 BDNF단백질*의 발현을 유도함으로써 신경세포의 가소성을 향상시켜 공포 기억을 억제했다. PTSD 치료제의 효능과 과학적 원리를 최초로 입증한 것이다.

    * 뇌 안에 있는 신경영양인자 단백질 중의 하나. 뇌유래신경영양인자 (Brain-derived neurotrophic factor의 약자), 뇌 유도성 신경영양인자 혹은 뇌신경 생장인자로도 불림

□ 이보영 연구위원은 “PTSD 치료제의 분자적 기전을 최초로 규명했다.”며 “이번 연구성과는 NMDA 단백질을 타깃으로 하는 PTSD 치료제 개발에 박차를 가할 것으로 기대된다.”라고 본 연구의 의미를 밝혔다.

 ㅇ 또한, “추후, 여러 접근방식을 적용하여 다른 기전의 후보물질들을 구축하여 PTSD 뿐 아니라 다양한 정신질환 치료에 기여하고자 한다.”고도 전했다. 

논문 정보 

□ 논문명 

○ Positive modulation of N-methyl-D-aspartate receptors in the mPFC reduces the spontaneous recovery of fear (Molecular Psychiatry)

□ 저자 

○ 이보영 박사 (제1저자/교신저자/기초과학연구원), Santosh Pothula (예일대학교), Min Wu (예일대학교), Hyeyeon Kang (기초과학연구원), Matthew J. Girgenti (예일대학교), Marina R. Picciotto (예일대학교), Ralph J. DiLeone (예일대학교), Jane R. Taylor (예일대학교), Ronald S. Duman (예일대학교) 

연구 이야기

□ 연구 배경

본 연구는 이보영 연구위원이 미국 예일대학교 연구교수 재직 시절 진행했던 과제였다. 2020년 11월 기초과학연구원(IBS)으로 자리를 옮기며 과제를 가져왔다. 본 연구과제의 책임교수였던 예일대학교 Ronald Duman 교수는 2020년 2월 1일 타개하였다. 이에 Aptinyx사와 예일대학교, IBS 인지 및 사회성 연구단의 이창준 연구단장의 동의 아래 이보영 박사는 본 연구과제의 책임이 되어 기초과학연구원에서 연구를 마무리하였다.

 논문 수정과정에서 연구단의 강혜연 연구원의 도움을 받았다.

□ 연구내용 보충 설명

NYX-783은 수컷 뿐 아니라 암컷 생쥐에서도 외상 후 스트레스 장애 완화 효과를 보임을 확인하였다. 하지만 NYX-783을 공포기억소멸 행동기법을 수행하기 24시간 전에 주사하면 자발적 공포기억 회복 억제 효과가 거의 없었다. 이는 치료 효과에 약물 투여 시간도 중요함을 시사한다.

□ 향후 연구계획

IBS 인지 및 사회성 연구단은  여러 정신질환의 발병원인 및 약물치료기법 연구를 수행하고 있다. ‘당쇄화’라는 생화학적 과정이 여러 정신질환에 관여한다는 기존 연구결과들을 바탕으로, 특정 당구조들이 특정 뇌영역에서 질병 특이적으로 발현의 변화가 있다는 것을 확인하였다. 이러한 변화가 질병의 진단 및 치료에서 담당하는 역할 및 기전 연구를 하고 있다. 조금이나마 외상후 스트레스 장애, 우울증 및 다양한 뇌질환 극복에 도움이 되기를 희망한다.

 용 어 설 명

1.  분자정신의학지(Molecular Psychiatry)

  ○ 세계적인 뇌과학 분야 학술지(Impact Factor : 15.992) 

2. 외상후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder, PTSD)

  ○ 사람이 전쟁, 고문, 자연재해, 사고 등의 심각한 사건을 경험한 후 그 사건에 공포감을 느끼고 사건 후에도 계속적인 재경험을 통해 고통을 느끼며 그로부터 벗어나기 위해 에너지를 소비하게 되는 질환으로, 정상적인 사회 생활에 부정적인 영향을 끼치게 된다.

3. 신경세포 가소성(plasticity)

  ○ 신경계의 구조가 환경, 경험, 신체상태 등에 따라 변하는 유연한 성질

4. 당쇄화(glycosylation)

  ○ 생체 내 단백질이나 지질 등에 당이 부착되는 것