바이오인

바이오와 나노가 융합하여 슈퍼박테리아 문제 해결하다

금나노입자와 지질나노입자를 활용한 신규 항생제를 개발하여 슈퍼박테리아 치료의 새로운 가능성 제시

특정 병원균만을 사멸시킬 수 있는 신개념 항균 치료 기술 개발

최근 내성 발현 속도가 더욱 빨라진 슈퍼박테리아의 급증은 기존 항생제 치료법의 한계를 명확하게 보여주고 있으며, 세계보건기구(WHO)는 이런 슈퍼박테리아가 차세대 팬데믹이 될 것으로 경고하고 있어 새로운 항균 치료법의 개발이 시급한 상황이다. 한국생명공학연구원(원장 권석윤, 이하 생명연) 감염병연구센터 류충민 박사 연구팀은 바이오나노 기술을 이용하여 슈퍼박테리아를 효과적으로 제어할 수 있는 금나노입자와 지질나노입자 기반의 신규 항생제를 개발하여 기존 항생제의 한계를 극복할 수 있는 슈퍼박테리아 치료의 새로운 가능성을 제시할 것으로 기대되고 있다.

이번 연구성과는 인체의 유익한 균에는 영향을 주지 않고 특정한 병원균만을 선택적으로 사멸시킬 수 있어 항생제 내성 문제를 극복하면서 슈퍼박테리아를 정밀하게 타겟하여 제어할 수 있는 신개념 치료 기술이다. 연구팀은 먼저 세균 생존에 필요한 철분을 세포 내로 이동시키는 시데로포어(siderophore)라는 유기물질에 금나노입자를 결합시켰다. 그 후 특정파장(808nm)의 빛(근적외선)을 비추었는데 세균 속에 들어간 금나노입자가 순간적으로 수백도의 열을 발생시켜 실험대상인 녹농균을 물리적으로 사멸시켰다.

생쥐 피부 감염 모델을 이용한 실험결과 신속하게 상처가 치유되는 것을 확인하였으며, 면역세포나 정상피부 조직에는 영향을 미치지 않는 것으로 나타나 생체안전성도 높은 것으로 평가되었다. 연구팀은 또 다른 연구에서 세균 내로 유전자 편집 시스템(CRISPR-Cas13a)을 전달할 수 있는 새로운 지질나노입자를 제작하였다. 세균 특이 가이드 RNA가 세균의 특정 유전자를 인식하면 유전자 편집 시스템에 있는 효소(Cas13a)가 세포 내 RNA를 무작위적으로 분해하여 세균이 사멸되었다.

패혈증 동물 모델을 이용한 실험결과 새로운 지질나노입자에 의해세균 몸속으로 들어간 유전물질이 치명적인 유전자 편집을 일으켜세균이 사멸되면서 패혈증을 성공적으로 억제하는 것을 확인하였다. 연구책임자인 류충민 박사는 “슈퍼박테리아를 연구하는 생물학에 나노기술을 접목하여 개발한 이번 기술은 기존 항생제 치료 방식에서 벗어나 차세대 감염 치료법을 제시했다는 점에서 중요한 의미가 있다.”라며, “향후 추가적인 연구를 통해 슈퍼박테리아와의 싸움에서 중요한 전환점을 맞이할 수 있을 것으로 기대된다.”라고 밝혔다.

한편 이번 연구성과는 세계적인 과학 저널인 ACS Nano(IF 15.8)에 2월 2일 게재되었으며 Advanced Healthcare Materials(IF 10.0)에 3월 14일 표지 논문으로 게재되었다.

그림1. 시데로포어-금 나노입자 기반 슈퍼박테리아 치료제 제작 및 적용 개요도

금 나노입자(AuNP)에 시데로포어를 결합한 신규 나노입자(AuNP-NSC)는 시데로포어를 인식하는 세균의 운송단백질(transporter)을 통해 세균 세포 내부에 축적됨. 808 nm의 근적외선 처리 시 강한 열을 발생하여 세균을 사멸시킬 수 있음 

그림2. 신규 나노입자(AuNP-NSC) 제작 과정  a. AuNHC-PEG12-N3 합성

  b. 시데로포어 결합 합성

  c. 시아닌7 결합 합성

  d. AuNP-NSC 합성 [사진=한국생명공학연구원]

그림 3. 시데로포어-금 나노입자의 슈퍼박테리아 항균 및 상처치유 효과

  a. 피부감염 모델을 통한 약물 유효성 검증 모식도

  b. 피부감염 개선 및 상처 치유 효과 사진

  c. 감염 조직 내 세균 수 감소 효과  [사진=한국생명공학연구원]

그림 4. 지질나노입자 개발 및 세균 감염 치료 적용 모식도 

 (왼쪽) 저널에 선정된 표지, 박테리아에 침투하는 지질나노입자의 모습

 (오른쪽) A. 다양한 지질을 조합한 지질나노입자의 제작 모식도

            B. 크리스퍼 유전자 편집 기술 모식도 

그림 5. 신규 지질나노입자의 특성 분석박테리아에 적용 가능한 지질나노입자 중 가장 효과가 좋은 LNP 496의 경우 지질 끝에 만노스(mannose) 분자가 달려있어 두 종류의 지질나노입자를 비교하였음(LNP 470, LNP 496).

  A. 전자현미경으로 관찰한 지질나노입자

  B. 박테리아에 적용 가능한 지질나노입자 중 가장 효과가 좋은 LNP 496의 조성 및 PEG-지질의 화학 구조 (대조군인 지질나노입자 LNP 470의 경우 LNP 496의 PEG-지질에서 만노스(mannose) 분자만 없는 구조임)

  C. 두 가지 지질나노입자(LNP 470, 496)의 크기 및 물리적 특성

  D. 지질나노입자-헬퍼 농도에 따른 두 가지 지질나노입자(LNP 470, 496)의 박테리아 전달 효과 측정 [사진=한국생명공학연구원]

그림 6. 크리스퍼 유전자 편집 기술을 지질나노입자에 접목하여 동물 모델에서 지질나노입자의 효능 평가

  A. 크리스퍼 유전자 편집 기술 모식도

  B. 박테리아 내부에서 크리스퍼 유전자 편집 기술 작용 원리

  C. 지질나노입자의 in vitro 효능 평가

  D-E. 꿀벌부채나방 애벌레 모델에서 지질나노입자의 세균 치료제 효능 평가

  F. 마우스 감염 모델에서 지질나노입자의 세균 치료제 효능 평가 [사진=한국생명공학연구원]

...................(계속)

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