암세포 분해하는 나노치료제 ‘나노탁’ 개발

- 면역반응 증폭해 암 치료하는 광반응성 초분자 자가조립체 -

□ 난치성 유방암에서 면역 대사 관련 단백질을 분해하는 동시에 빛을 이용해 암세포를 죽이는 프로탁* 나노치료제가 개발됐다.

* 프로탁(PROTAC): 질병 원인 표적 단백질의 분해를 유도하는 저분자 화합물로, 혁신적인 신약 개발 플랫폼 기술로 주목받고 있다.

□ 한국연구재단(이사장 홍원화)은 한국과학기술연구원 심만규 박사 연구팀과 건국대학교 바이오의약학과 박주호 교수 연구팀이 삼중음성 유방암*을 치료할 수 있는 새로운 나노치료제‘나노탁(Nano-PROTAC; NanoTAC)**’을 개발했다고 밝혔다.

* 삼중음성 유방암: 암의 진행 속도가 빠르고 전이와 재발 위험이 높은 유방암의 한 종류

** 나노탁: 나노의약(Nanomedicine)과 프로탁(PROTAC)을 합친 말로 이번 연구를 통해 개발된 치료제를 일컫는다.

□ 환자의 면역반응을 강화해 질병을 치료하는 면역치료제가 다양한 암 치료에 활용되면서 관련 연구가 활발하다.

○ 하지만 다양한 기전에 의해 종양 내 면역원성*은 지속적으로 약해져 치료 효과가 떨어지는 문제가 있었다.

○ 광역학 치료** 또한 암세포의 면역원성을 높일 수 있다고 알려졌으나, 삼중음성 유방암 같은 고형암의 저산소 환경과 과도한 해당작용(Glycolysis)***이 치료의 효율을 감소시키는 요소로 작용한다.

○ 암세포를 선택적으로 사멸하면서 암 조직 내 면역원성을 높일 수 있는 치료제가 필요한 이유다.

* 면역원성: 면역반응을 일으키는 능력

** 광역학 치료(PDT): 광감각제(빛에 반응하는 약물)를 주입한 후 빛(레이저)을 쪼여 암세포 등 병변만을 선택적으로 파괴하는 치료법

*** 저산소(Hypoxia) 환경과 해당작용(Glycolysis): 종양은 일반적으로 산소 공급이 부족하고 포도당을 에너지로 전환시키는 생화학 반응이 과도한 환경이다.

□ 연구팀은 최근 임상에서 주목받는 프로탁을 항암 면역치료에 적용하고, 이를 암 조직에 효과적으로 전달할 수 있는 나노치료제를 개발했다.

○ 나노치료제 나노탁(NanoTAC)은 세포 내 면역 대사에 관여하는 핵심 단백질을 지속적으로 분해할 수 있는 프로탁과 암 조직 내 면역원성을 극대화할 수 있는 광감각제*를 담지해 개발했다.

○ 특히 나노탁은 별도의 운반체 없이 분자 간 상호작용에 의해 형성되는 초분자 자가조립체로 약물 대량 생산에 유리하다.

○ 이를 삼중음성 유방암 동물 모델에 투여했을 때 나노탁은 종양에 축적된 후, 종양 특이적 효소에 의해 절단되어 프로탁과 광감각제를 각각 방출하게 된다.

○ 프로탁이 표적 단백질을 분해함으로써 암세포의 해당작용을 억제하고 저산소 상태를 개선하게 되고, 빛을 조사하게 되면 광역학 치료에 의한 강력한 면역반응을 통해 종양의 성장, 재발 및 전이를 효과적으로 억제함을 확인했다.

* 광감각제: 광역학 치료(PDT)에 쓰이는 빛에 반응하는 약물

□ 심만규 선임연구원은 이번 연구 성과에 대해“프로탁과 광역학 치료의 시너지 효과를 통해 암세포 내 면역원성을 극대화한 나노의약기술”이라며, “나노탁이 난치성 암 치료를 위한 새로운 항암 면역치료 원천기술이 될 수 있을 것으로 기대한다”고 밝혔다.

□ 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 세종과학펠로우십 사업의 지원을 받아 수행된 이번 연구 성과는 세계적 권위의 학술지 ‘신호 전달 및 표적 치료(Signal Transduction and Targeted Therapy)’에 9월 26일자로 게재되었다.

(그림1) 나노탁의 설계

나노탁을 구성하는 약물 접합체의 화학적 구조를 나타낸다. 나노탁은 광감각제 Verteporfin(초록색), 종양 세포 특이적 절단 펩타이드 링커 KRR(파란색), 헥소카이네이즈-2 표적 프로탁(빨간색)으로 이루어진 약물 접합체가 별도의 운반체 없이 분자 간 상호작용에 의해 형성되는 초분자 자가조립체이다.

(그림2) 나노탁의 광역학 치료 매개 파이롭토시스 강화 및 암 대사 리프로그래밍 기전

나노탁의 광-면역치료 작동 메커니즘을 설명한다. 나노탁은 종양에 축적된 후 종양 특이적 효소에 의해 절단되어 PROTAC과 광감각제를 방출한다. 방출된 광감각제는 레이저 조사 시 활성산소종을 생성해 파이롭토시스를 유도하고, 동시에 PROTAC은 세포 내 헥소카이네이즈-2 단백질을 분해해 해당작용을 억제함으로써 면역반응을 더욱 증폭시킨다. 이러한 광역학 치료와 PROTAC의 시너지 효과는 파이롭토시스를 극대화하고, 암 대사 리프로그래밍을 통해 면역 사이클을 활성화하여 궁극적으로 원발성ㆍ전이성ㆍ재발성 삼중음성 유방암을 효과적으로 억제한다.

그림설명 및 그림제공 : 한국과학기술연구원 심만규 선임연구원

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