감정 회로 흔드는 뇌 속 작은 변화, 우울증의 새로운 기전 찾았다

- IBS 연구진, 스트레스가 뇌 전전두엽의 당 사슬 교란해 우울증 일으키는 기전 규명 -

- 당전이효소 St3gal1 발현 회복을 통해 우울증 증상 완화 성공 -

 국내 우울증 환자가 최근 5년간 꾸준히 늘어 100만 명을 넘어섰다. 우울증은 단순한 우울감에 그치지 않고, 무기력, 수면 장애, 사회적 고립 등 일상을 무너뜨리고 극단적 선택 위험까지 높이는 치명적인 질환이다. 이러한 우울증의 치료와 진단에 단서를 제공할 수 있는 새로운 발병기전이 밝혀졌다. 기초과학연구원(IBS, 원장 노도영) 기억 및 교세포 연구단(前 인지 및 사회성 연구단) 이창준 단장, 이보영 연구위원 연구팀은 만성 스트레스가 뇌 전전두엽에서 단백질에 붙은 당 사슬(당쇄)을 교란해 우울증을 유발하는 뇌 분자 기전을 규명했다.

 우울증은 심리적·환경적·유전적 요인이 복합적으로 작용하기 때문에 다양한 발병기전이 보고돼 왔다. 그러나 실제 치료제는 대부분 신경전달물질 조절에 집중돼 있으며, 그중 세로토닌 조절 기반 항우울제가 가장 널리 쓰이고 있다. 하지만 효과를 보이는 환자가 절반에 그치며, 위장 장애나 불안 악화와 같은 부작용이 있다는 한계가 있다. 신경전달물질 중심의 접근을 넘어, 뇌 속 새로운 분자 기전을 찾는 노력이 필요한 이유다.

 연구팀은 단백질의 기능과 안정성을 조절하는 ‘당쇄화(glycosylation)’에 주목했다. 당쇄화는 단백질에 작은 당 사슬이 붙어 단백질의 구조와 기능을 바꾸는 과정으로, 암·바이러스 감염·퇴행성 질환 등 다양한 질환에서 중요한 분자 기전으로 주목받아 왔다. 그중 ‘O-당쇄화(O-glycosylation)’는 세포 간 신호 전달과 신경 회로의 균형을 유지하는 데 관여하지만, 뇌 질환에서의 역할은 최근에야 연구가 이뤄지고 있다.

 연구팀은 먼저 고성능 질량분석기를 이용해 정상 생쥐의 뇌 9개 영역의 O-당쇄화 조성과 양상을 정밀 분석해, 뇌 부위마다 서로 다른 당쇄화 특성이 있음을 확인했다. 이후 만성 스트레스 모델 생쥐의 뇌를 정상 뇌와 비교한 결과, 전전두엽을 포함한 일부 영역에서 O-당쇄화에 뚜렷한 변화가 나타났다. 특히 단백질에 붙은 당 사슬 말단에 시알산(sialic acid)이 덧붙어 안정성을 높이는 시알산화(sialylation)가 줄어들고, 이를 담당하는 당전이효소 St3gal1의 발현이 감소했다.

 이어 연구팀은 이 효소의 감소가 실제로 우울증 행동에 미치는 영향을 확인하기 위해 정상 생쥐와 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소 발현을 조절하는 실험을 진행했다. 정상 생쥐의 전전두엽에 효소의 발현을 억제하자 스트레스를 받지 않았음에도 의욕 상실, 긴장 증가 등 우울증 증상이 나타났다. 반대로 스트레스 모델 생쥐의 전전두엽에서 효소의 발현을 증가시키자 우울증 증상이 완화되는 결과를 확인했다. 이는 St3gal1 효소의 감소가 우울증 증상을 직접 유발하고 조절하는 핵심 분자 요인임을 보여준다.

 나아가 연구팀은 단백질 분석과 전기생리학적 신호 측정 실험을 통해, St3gal1 감소에 따라 신경세포 연결 단백질인 뉴렉신2(NRXN2)의 당 사슬 구조가 불안정해지고, 뇌 회로의 균형을 유지하는 억제성 신경세포의 기능이 저하되는 것도 확인했다. 즉, 작은 당 사슬의 변화가 뇌 회로의 연결과 균형을 담당하는 핵심 요소 모두에 영향을 미쳐, 결국 감정 조절 시스템 전체가 무너질 수 있음을 입증한 것이다.

 이보영 연구위원은 “이번 연구는 뇌의 당쇄화 이상이 우울증 발병과 직접적으로 연결됨을 보여줬다”라며, “신경전달물질 중심의 기존 접근을 넘어, 새로운 우울증 치료 및 진단 표적 발굴로 이어질 수 있는 중요한 단초가 될 것”이라고 말했다.

 이창준 연구단장은 “우울증은 사회적 부담이 큰 질환이지만 기존 치료제에는 분명한 한계가 있다”라며, “이번 성과는 우울증 치료뿐만 아니라 PTSD, 조현병 등 다른 정신질환 연구로 확장될 수 있어, 보다 광범위한 치료 전략 개발로 이어질 수 있을 것”이라고 강조했다.

 이번 연구결과는 세계적 권위를 자랑하는 미국과학진흥협회(AAAS) 발간 다학제분야 대표 저널 ‘사이언스 어드밴시스(Science Advances, 2025 JCR IF=12.5, 5year IF=14.1)’에 10월 4일(한국시간) 온라인 게재됐다.

[그림 1] 우울증 모델에서 뇌 O-당쇄화 변화를 규명하기 위한 연구 전략

연구팀은 장기간 스트레스 환경에 노출시켜 우울증 행동을 보이는 마우스 모델을 확립했다(왼쪽). 이후 고성능 질량분석기를 이용해 뇌의 9개 세부 영역을 대상으로 O-당쇄화 조성과 단백질 변화를 정밀 분석하는 멀티오믹스 접근을 수행했다(가운데). 그 결과, 전전두엽에서 시알산화 감소와 함께 당전이효소 St3gal1의 발현 저하가 두드러지게 나타났으며, 이와 연관된 시냅스 단백질과 억제성 신경세포 기능 변화가 확인됐다(오른쪽). 이러한 일련의 전략을 통해 뇌 O-당쇄화 이상이 우울증 행동과 직접적으로 연결됨을 보여주었다.

[그림 2] 정상과 스트레스 마우스의 뇌 당쇄화 변화

정상 마우스(CON)와 만성 스트레스(CVS) 마우스의 뇌 9개 영역을 비교해 O-당쇄화 패턴을 분석했다(왼쪽). 그 결과, 뇌 전체적으로 영역마다 당쇄화 특성이 달랐으며, 특히 전전두엽(PFC), 소뇌 피질(CC), 후각망울(OLB), 간뇌(DIE)에서 스트레스에 따른 당쇄화 변화가 뚜렷하게 나타났다(오른쪽). 이는 스트레스가 뇌 특정 영역의 단백질 당쇄화 과정을 교란하고, 그 결과 우울증 행동과 연결될 수 있음을 보여준다.

[그림 3] 전전두엽의 St3gal1 발현 감소에 따른 정상 마우스의 우울증 행동 유도

정상 마우스의 전전두엽에 St3gal1 발현을 억제하는 바이러스(shSt3gal1)를 주입하자 우울증 행동이 나타났다. 새로운 환경에서 먹이를 찾는 시간이 길어져 불안과 긴장이 커지는 모습(NSFT, 낯선 환경 먹이 찾기 검사)과, 단맛에 대한 선호가 줄어드는 무쾌감증(SPT, 설탕 선호 검사)이 관찰됐다.

[그림 4] St3gal1 발현 증가 시 우울증 행동 완화

만성 스트레스에 노출된 마우스(CVS)의 전전두엽에 St3gal1 발현을 높이는 바이러스(St3gal1-GFP)를 주입하자 우울증 증상이 뚜렷하게 완화됐다. 스트레스를 받은 마우스(CVS.GFP)는 새로운 환경에서 먹이를 찾는 시간이 길어져 불안과 긴장이 커지고(NSFT), 절망, 낙담 행동이 높아졌지만 (TST), St3gal1 발현을 회복시킨 마우스(CVS.St3gal1-GFP)에서는 이런 변화가 완화됐다. 이는 뇌 속 당전이효소 St3gal1이 정상적으로 기능할 때 불안과 절망 혹은 낙담 같은 우울증 행동이 개선될 수 있음을 보여준다.

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