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2022년 의료제품 임상통계 상담사례집

◈ 목차

제1장 임상시험에서의 통계적 고려사항

Ⅰ. 임상시험계획서

Ⅱ. 임상시험 결과보고서

제2장 임상통계 상담사례

Ⅰ. 눈가림 및 무작위배정 관련 사례

Ⅱ. 시험대상자 수 산출 관련 사례

Ⅲ. 분석군 및 통계분석방법 관련 사례

제3장 임상통계 질의응답

Ⅰ. 시험대상자 수 산출

Ⅱ. 임상시험 설계

Ⅲ. 통계분석

[참고] 임상통계 용어해설

◈본문

◆ 개요

임상시험계획서 및 결과보고서에 대한 임상통계 검토시 나타나는 대부분의 오류는 대부분 해당 내용에 대한 정의만 명확히 하면 해결할 수 있는 오류이며, 식품의약품안전처에서는 임상시험에서 통계 작성 시 발생하는 오류를 줄이기 위하여 2016년 9월 의약품 임상시험 통계 가이드라인을 제정한 바 있다.

본 장에서는 우리 처에서 발간한 의약품 임상시험 통계 가이드라인, ICH E9 가이드라인, EMEA 가이드라인 등을 통한 임상시험계획서 및 결과보고서의 통계부분 작성의 고려사항을 공유하여 임상시험에서 오류 및 보완을 줄이고자 하며 궁극적으로 임상시험의 시간과 비용이 줄어들 것을 기대한다.

다음 내용 및 예시는 의약품을 기준으로 작성되었지만, 모든 의료제품(의약품, 바이오, 의료기기)의 임상시험계획서 및 결과보고서의 통계부분 작성시 고려 및 적용할 수 있다.

Ⅰ. 임상시험계획서

1. 시험내용

1.1 개발계획(Development Plan)

신약 개발 시 임상시험의 목적은 일반적으로 약물 개발에 따른 유익성/위해성 상관관계가 허용되는 선에서 의료제품의 안전성과 유효성이 나타날 수 있는 용량 범위나 용법 등을 찾아내는 것이다. 유익성을 얻게 되는 특정 인구 집단 및 의료제품이 처방될 수 있는 구체적 적응증 도 명확히 정의할 수 있다.

이러한 일반적인 목적을 달성하기 위해서 구체적인 목적을 가지고 임상시험을 체계적으로 계획 한다. 개발 계획은 임상시험 계획 단계에서 구체화하며, 적절한 의사 결정 시점과 지식의 축적에 따라 수정될 수 있는 유연성이 필요하다. 품목허가 신청 자료에는 각 임상시험의 개발 계획의 주요 내용과 전체적인 목적을 기술한다.

1.2 확증시험(Confirmatory Trial)

확증시험은 통상 미리 가설이 제시되고 평가되는 적절하게 잘 통제된 임상싷머을 말한다. 일반적으로 확증시험은 안전성 또는 유효성에 대한 확실한 증거를 제시하기 위하여 주된 가설은 임상시험의 주요 목적으로부터 도출되고, 미리 정의되며, 임상시험 완료시에 검증이 뒤따른다. 확증시험에서는 연구 대상이 되는 치료 효과의 크기를 적절한 정밀도를 가지고 추정하고, 이것을 임상적 유의성과 연관시키는 것도 중요하다.

확증시험은 가설검정에 대한 확실한 증거를 제시하여야 하므로 임상시험계획서와 표준작업지침서를 준수하는 것이 특히 중요하다. 그러므로 임상시험 중에 발생 가능한 피할 수 없는 변경 사항들은 설명되고 문서화하며, 그 결과가 어떠한 것이었는지 평가한다.

또한 임상시험 설계에 대한 정당성 및 계획된 분석 원칙과 같은 중요한 통계적 측면 등은 임상시험계획서에 명시하고, 각 임상시험은 제한된 수의 가설들을 다룬다.

1.3 탐색시험(Exploratory Trial)

확증시험은 대부분 이 전에 수행된 탐색시험의 결과에 근거하여 설계된다. 모든 임상시험과 같이 탐색시험의 경우에도 분명하고 정확한 목적을 가져야 한다. 그러나 확증시험과는 달리 탐색시험의 주요 목적이 미리 정의된 가설을 단순히 검정하는 것이 아닐 수 있으며, 축적되는 결과에 따라 분석의 내용이나 관점이 유동적으로 바뀔 수 있도록 하기 위하여 임상시험을 계획하는 과정에서 유연성을 가질 필요가 있다.

탐색시험의 자료 분석은 먼저 자료를 탐색하는 것이며, 이러한 과정을 통해 자료에 근거한 새로운 가설을 형성하게 된다. 따라서 이러한 탐색시험의 결과만으로 유효성을 확증하기에는 한계가 있을 수 있다.

2. 임상시험 설계

2.1 평가변수

2.1.1 일차변수(Primary Variables)와 이차변수(Secondary Variables)

일차변수(목표치, 일차평가변수)는 임상적 연관성이 가장 높고 임상시험의 주요 목적과 직접적으로 연관되는 증거를 보이는 것으로서 일반적으로 하나의 일차변수를 정한다. 대부분 확증시험의 주요 목적은 유효성에 대한 과학적 증거를 제시하는 것이기 때문에 일차변수는 대부분 유효성 평가변수이다. 안전성/내약성도 때로는 일차변수가 될 수도 있으며, 언제나 중요하게 고려되어야 할 사항이다. 삶의 질 및 의료비와 관련한 측정도 잠재적 일차변수이다.

일차변수를 선정할 때에는 관련 연구 분야에서 선택된 기준 및 표준에 근거하며, 기존 연구 또는 이미 발표된 논문에서 얻어진 경험에 의해 뒷받침되는 믿을 만하고 정당화된 변수를 사용하는 것이 권장된다. 일차변수는 선정/제외 기준에 적합한 임상시험대상자 집단에서 임상적 치료 효과를 타당하고 신뢰성 있게 측정한다는 충분한 근거에 따라 선정 한다. 또한 일차변수는 일반적으로 임상시험대상자 수를 추정하는 데 이용된다.

임상시험대상자의 시험약물투여 효과를 평가하기 위한 임상평가결과변수는 명확하게 정의하여야 한다. 이는 약물처리효과를 평가함에 있어 평가시점, 평가방법 등에 다라 달리 해석될 수 있기 때문이다. 아래의 예시가 이에 대한 대표적인 사례라 할 수 있다.

1) 어떤 사망률을 말하는 것인지 부가적인 설명 없이 사망률을 일차변수로 정의하는 것은 적절하지 않다. 사망률을 이용한 평가는 정해진 시점에서의 생존률 비교 또는 일정 기간 동안의 전반적인 생존시간의 분포 비교 등 여러 방법으로 수행될 수 있어 명확화가 필요하다.

2) 어떤 임상적 사건에 대한 발현의 경우 또한 일반적인 사례이다. 이런 경우 치료 효과에 대한 측정은, 구체적인 기간 동안의 발현 여부를 나타내는 단순 이분 변수, 처음 발생할 때까지의 시간, 발현률(단위 관찰 기간 동안의 발현 수) 등으로 모두 나타낼 수 있기 때문이다.

3) 만성 질환에 대한 효과 연구에서 기능 상태에 대한 측정은 일차변수 선택에 있어서 또 다른 난제이다. 여러 가지 측정 방법들이 있는데, 관찰 기간의 시작과 완료 시점에서의 측정치의 비교, 임상시험 기간 동안의 여러 시점에서 측정한 기울기의 비교, 미리 정의된 기준치에 비하여 이를 초과하거나 감소한 시험대상자의 분율을 비교, 반복 측정된 자료에 근거한 방법들에 대한 비교 등이 그것이다.

...................(계속)

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