바이오인

mRNA 기반 유전자치료제의 품질평가 가이드라인

◈ 목차

용어설명

1. 서론

 1.1. 배경

 1.2. 목적 및 범위

 1.3. 일반적 고려사항

 1.4. 특이적 고려사항

2. 품질 평가

 2.1. 일반적 사항

 2.2. 제조에 관한 사항

 2.3. 유전자치료제의 구조체 및 조성에 관한 일반 정보 및 설명

 2.4. 출발물질, 원료물질, 첨가제의 관리

 2.5. 공정개발 및 공정 중 관리

 2.6. 제품 특성 분석

 2.7. 제조의 일관성

 2.8. 정제 mRNA 원액(원료의약품)의 제조 및 관리

 2.9. 최종 제형화된 유전자치료제(완제의약품)의 제조 및 관리

 2.10. 기록

 2.11. 보관검체

참고문헌

◈본문

용어설명

아래에 제시하는 정의는 본 문서에서 사용되는 용어에 적용된다.

· 후보 치료제(candidate products) : 연구 및 임상 개발 단계에 있으며, 식약처로부터 승인이나 허가를 받지 않은 임상시험용 유전자치료제

· 실험설계(design of experiments) : 공정에 영향을 미치는 요소와 그 공정 결과 간의 상관관계를 결정하는 구조화되고 조직화된 접근법. 이 용어는 ICH Q8(R2)에서 언급하고 있다. · 완제의약품(drug product) : 최종 제품(final products) 참조

· 원료의약품(drug substance) : 최종 제형화 이전 정제된 mRNA(일부 품목의 경우, 지질나노입자 혼합물)로서 의약품의 활성 성분. 단일한 균질 생산 배치로 준비하여, 지정된 1가지 이상의 용기에 보관하며, 최종 제형(최종 유전자치료제 또는 완제의약품)의 준비에 사용된다.

· dsRNA(두 가닥 RNA, double strand RNA) : 어떤 바이러스는 특정 부위보다는 전장에 걸쳐 완전하게 두 가닥 RNA를 형성한다(예: mRNA의 이차구조). 이 두 가닥 RNA는 세포 내 수용체에 의해 감지되어 선천성 면역반응을 일으킬 수 있다. 제조 방법에 따라 다르겠으나, 어떤 mRNA 기반 유전자치료제에서는 in vitro transcription(IVT) 제조공정 중 부산물로서 dsRNA가 생성될 수 있다. 이러한 dsRNA는 제조공정 중 mRNA와 분리하여 제거해야 하는 불순물이며, 최소한 제품 내에서의 양을 확정하고 관리해야 한다. 만일 제조공정 중 dsRNA가 생성되지 않는다면 이러한 공정관리가 필요하지 않다.

· 공정개발용 생산(engineering run(s)) : GMP 생산공정을 확증하거나 증진시키기 위한 공정을 개발하는 데 이용된 생산 단위로 인체에의 사용을 목적으로 하지 않는다. 

· 첨가제(excipient) : 특정한 목적을 위해 제형화에 추가된, 활성 성분 외의 의약품의 구성 요소. 대부분의 첨가제는 비활성 성분으로 간주하는 반면, 일부는 특정 상황에서 알려진 작용이나 효과를 발휘할 수 있다. 첨가제는 의약품의 안전한 사용을 보장하기 위하여 반드시 제품의 라벨 정보 및 첨부문서에 표시해야 한다. 본 문서의 맥락에서는 지질나노입자를 형성하는 지질 등을 의미하며, 지질나노입자 혼합물은 완제의약품(drug product)의 생산에서 중간체로 정의되거나, 일부 품목의 경우 원료의약품으로 정의될 수 있다.

· 최종 원액(final formulated bulk) : 최종 제품(final products)의 제조공정 중의 중간체로서, 일차 용기에 충전할 농도의 최종 제형화된 균질한 원료의약품이거나 첨가제(excipient)가 포함되어 있다. 다른 방식으로는, 최종 원액을 더 높은 농도로 보관하고 충전 직전에 희석할 수 있다. 본 문서에서는 지질나노입자 및 필요에 따라 다른 첨가제로 제형화한 mRNA를 지칭한다. 만일 다가(multivalent) 혹은 혼합 mRNA 기반 치료제에서처럼 2개 이상의 원료의약품이 혼합될 경우, 이러한 과정은 최종 원액의 준비과정 중에 이루어질 수도 있다. 

· 최종 유전자치료제(final gene therapy products) (또는 완제의약품(drug product)): 일반적으로 첨가제와 함께 제형화하고 사용을 위해 봉입된 한 개 이상의 원료의약품(활성 성분)을 함유한 최종 제형(dosage form)(예: 현탁액 또는 동결건조 분말). 본 문서에서는 지질나노입자 및 기타 첨가제 등과 함께 제형화하여 최종 용기에 충전된 mRNA 부유액을 일컫는다. 그 외에도, 최종 용기는 (각 용기가 다회 투여량을

담고 있을 수 있을지라도) 임상 용량에 해당하는 농도로 충전해야 한다. 다른 문서에서는 “최종화된 제품(ed product)”으로도 칭한다. 

· 의약품 제조 및 품질관리기준(GMP) : 제품의 사용 의도에 적합한 품질기준 및 품목허가 요건에 따른 일관적인 제품의 생산 및 관리를 보장하는 시스템

· in vitro transcribed (IVT) mRNA : DNA-의존적 RNA 중합효소(예: T7, T3 또는 Sp6 파지 RNA 중합효소(phage RNA polymerase)) 및 뉴클레오시드 3인산염(nucleoside triphosphate)을 사용하여 선형 DNA 주형(template)으로부터 mRNA를 in vitro 환경에서 생성하는 제조공정

· 지질나노입자(Lipid nanoparticle, LNP) : mRNA가 세포 밖에서 분해되는 것을 피하고 mRNA의 세포 내 진입 및 세포질(cytosol)로의 방출을 촉진할 목적으로, mRNA의 안정화 및 봉입화를 보장하기 위하여 다양한 구성요소로 이루어진 전달 제형. 지질성분은 이온화 가능한 및/또는 양이온성의 지질, 도움 지질(예: 인지질 및/또는 콜레스테롤), 페길화((polyethylene-glycol-ylation(PEGylation))와 같은 변형 지질을 포함한다(다만 여기에 국한되는 것은 아님). LNP 및/또는 지질 성분은 면역반응에 영향을 미칠 수도 있다. 

· 품목허가(marketing authorization/approval) : (유전자치료제를 포함한) 의약품의 시판을 위한 공식 허가. 식약처가 새로운 의약품의 품목허가 신청을 승인하면 이 의약품은 시판할 수 있으며 의사의 처방 및/또는 공중보건 사용을 위해 제공할 수 있게 된다. 품목허가가 되면 새로운 의약품은 허가사항에 따라 제조하고 관리하며 표시·기재하여야 한다. 

· 작용기작/작용기전(mode/mechanism of action) : 유전자치료제가 세포(mode) 또는 분자(mechanism) 수준에서 치료 효능을 나타내는 방식(예: 항암 활성을 갖는 표적 단백질의 발현, 중화항체에 의한 중화작용(neutralization), T-세포에 의한 세포독성(cytotoxicity) 등)

· 변형된 뉴클레오시드(modified nucleoside) : mRNA 제작 시 일반적인 뉴클레오시드(이 경우, 우리딘(uridine))를 대체할 수 있는 자연 발생적으로 변형된 뉴클레오시드(예: 슈도우리딘(pseudouridine))로서 안정성을 증가시킬 수 있다. 다른 변형의 종류로는 메틸화(methylation)가 있다. 뉴클레오시드는 또한 비자연적 변형을 포함하고있을 수도 있다. 

· mRNA 완전성(mRNA integrity) : mRNA의 정확한 길이(length), 합성된 mRNA의 5′ cap 효율(efficiency), 3′ poly(A) 개수 및 mRNA의 염기서열의 정확성을 확인하여야 한다. 

· mRNA(messenger RNA) : 세포의 세포질에서 단백질로 번역되는 단일 가닥의 RNA 분자. mRNA는 하나 또는 그 이상의 표적 단백질을 코딩하는 오픈 리딩 프레임(ORF), 주변을 둘러싼 비번역 부위(UTR), 5′ cap(또는 대체물) 및 3′ poly(A) tail을 포함한다. · 새로운 첨가제(novel excipient) : 인체 투여를 위해 허가 또는 승인된 의약품에서 이전에 사용한 적이 없는 첨가제(예: 지질나노입자 등), 또는 인체 투여를 위해 허가나 승인된 제품에서 이전에 사용하였다면, 허가 또는 승인된 투여경로와 동일하게(그리고/또는 더 높은 농도로 제작하여) 사용하지 않는 첨가제.

· 플랫폼 기술(platform technology) : 기존과 다른 적용 및 공정, 기술의 개발을 위한 토대로 사용되는 기술들의 모음. mRNA 기반 유전자치료제의 맥락에서, 다양한 질환(개별 각각의 유전자치료제) 또는 혼합 mRNA나, 동일 질환에 대한 mRNA 유전자치료제 개발을 위한 기반으로써 제조사는 한 가지 이상의 플랫폼을 보유하고 있을 수도 있다. (1) 제조 방법을 본질적으로 변경하지 않고(그러나 각 특이적 치료제 후보에 대해 최적화할 수 있음), (2) 기준 및 시험법(확인 시험, 역가 시험, 안정성 시험은 제외)과 허용기준은 변경하지 않았으며, (3) 면역조절 복합체나 요소를 변경하지않았고, (4) GMP 준수의 변경이 없는 경우, 플랫폼 기술이라는 용어의 사용이 적절한 것으로 간주한다. 새로운 후보 치료제 개발을 위한 플랫폼 기술 사용에 따른 특이사항은 획득한 경험과 지식 및 생성된 자료(제조 및 관리, 안정성, 비임상), 변경되지 않은 방법에 대한 밸리데이션을 모두 더욱 신속한 새로운 후보 치료제의 평가 및 개발을 위한 보조자료로 사용할 수 있다는 것이다. 안전한 시작용량(starting dose) 또는 내약용량(tolerable dose)과 관련하여 플랫폼에서 얻은 임상 및 비임상 자료는 또한 이 플랫폼으로 이미 내약성이 있다고 파악된 용량에서 새로운 후보 치료제의 임상시험을 개시하도록 뒷받침해 줄 수도 있다. mRNA 서열과 더불어, 이 플랫폼 기술에 변경된 측면이 있다면, 초기 플랫폼으로 생성된 자료가 새로운 후보 유전자치료제를 뒷받침할 수 있다고 간주해야 하는 이유에 대해 근거를 제시해야 한다. mRNA 기반 유전자치료제를 위해 사용하는 생산 및 관리 방법은 제조사 간에 아직 표준화되지 않았기 때문에, 다른 제조사에서 생성한 정보가 플랫폼 기술을 뒷받침해주지 못할 것이다. 만일 근거를 제시하고 그 근거가 강력하다면, 이러한 정보는 제품군에 대한 정보와 유사한 것으로 간주할 수 있으며 보조 자료로 평가될 수 있다. 더 나아가, 플랫폼 기술 사용에도 불구하고 현재 표준화가 부족하기 때문에, mRNA 기반 유전자치료제 규제에 대한 과학적 접근방식의 유연성이 정당화될 수 있다. 늘 그러듯이, 사례별 접근법이 타당하며 식약처와 논의하고 동의를 구해야 한다.

...................(계속)

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