바이오인

이달의 Keyissue-이종이식제제의 종류 및 기술 동향

[첨단바이오포커스 제31호]

◈ 목차

국내동향
• 식약처, 국내 첨단바이오의약품 종사자 대상 '첨단바이오의약품 데이터 완전성 세미나' 온라인 개최
• 식약처, '제10회 첨단바이오의약품 개발 및 분석기술 워크숍' 개최
• 식약처, 세포치료제 품질관리 시험항목 민원인 안내서 개정
• 식약처, 「융복합 의료제품 분류 신청을 위한 민원인 안내서」 발간·배포
• 보건복지부, 제3차 첨단재생의료 임상연구자 간담회 개최

주요국 동향

미국
• FDA, 이영양성 수포성 표피박리증(DEB) 국소 유전자치료제 VYJUVEK^® 규제 조치 요약본 게시
• FDA, 뒤센 근디스트로피 유전자치료제 ELEVIDYS^® 신속허가 및 규제 조치 요약본 게시
• CBER, 2023년 발행 계획 중인 가이던스 리스트 업데이트
• FDA, 1형 당뇨병 세포치료제 LANTIDRA^® 승인
• FDA, A형 혈우병 유전자치료제 ROCTAVIAN^® 승인

유럽
• EMA, Committee for Advanced Therapies(CAT) 6월 월간 회의 의제
• EMA, Committee for Medicinal Products for Human Use(CHMP) 6월 월간 회의 의제
• EMA, 희귀의약품 지정(Orphan designation) 의약품 중 첨단치료의약품 정보 업데이트 5건
• European Public Assessment Report(EPAR) 업데이트 1건

일본
• PMDA, 코로나19 감염증(感染症) 분류 하향 조정으로 재생의료 등의 대면 조언 실시 요강 개정
• PMDA, 재생의료제품 Kymriah(일부 변경 승인) 검토 보고서 영문본 게시
• PMDA, 제1회 표적지향성을 가지는 in vivo 유전자치료제의 벡터 평가 의견에 대한 전문부회 개최
• PMDA, 재생의료 등 제품의 결함이 의심되는 증례보고 정보 공개
• PMDA, 의약품 부작용 피해구제 제외 대상 의약품 리스트 업데이트
• PMDA, 재생의료 등 제품의 인도적 견지에서 실시되는 치험 정보 업데이트

Key Issue

“이종이식제제의 종류 및 기술 동향”
국립장기조직혈액관리원 KONOS에 따르면, 2022년 상반기 이루어진 장기이식 건수는 2,596건으로, 총 39,647명이라는 장기이식 대기 환자의 수에 비하면 턱없이 적은 숫자이다. 이렇게 높은 장기이식 수요에 비해 부족한 이식 장기의 공급을 대체할 수 있는 이종이식의 역할이 기대되고 있다. 이종이식(xenotransplantation)이란 인간 외의 종(species)인 동물의 기관, 조직 또는 세포를 인간에게 이식 또는 주입하는 수술/시술을 뜻한다. 실제로 2022년 돼지의 심장을 인간에게 이식한 최초의 사례가 있었다. 비록 유전자 변형 돼지의 심장을 이식받은 심장병 환자의 장기 생존에는 실패했지만, 이종이식을 성공시키기 위한 연구와 노력은 꾸준히 이어지고 있다. 이번 Key issue에서는 이종이식제제의 임상 개발을 위해 고려되어야 할 위험요소와 극복 전략, 최근 국내외에서 나타나고 있는 규제적인 변화를 살펴보고자 한다.

◈본문

이달의 Keyissue

이종이식제제의 종류 및 기술 동향

이종이식제제 개발의 주요 관문 – 규제기관의 역할과 안전성 이슈

 국내 장기이식 현황 자료(국립장기조직혈액관리원 KONOS, 2022. 6.)에 따르면 국내 장기이식 대기 환자는 총 39,647명에 달한다. 이 중 수요가 가장 많은 장기는 신장(30,236명), 간(6,270명), 심장(934명) 순이며 상대적으로 수는 적으나 폐, 췌도, 소장 등이 그 뒤를 잇는다. 이에 반해 2022년 상반기 장기이식 건수는 2,596건으로 실제 수요에 비하면 턱없이 부족한 숫자이다. 

 2022년 1월, 미국 바이오기업인 리비비코어(Revivicor) 사와 미국 볼티모어 소재 메릴랜드 대학 연구팀에서는 FDA의 EAP(expanded access program) 제도를 통해 심장병 환자에게 최초의 유전자 변형 돼지 심장 이식 수술을 시행했고, 이는 전 세계의 주목을 한몸에 받았다. 수술 직후 환자의 심장은 거부반응 없이 정상적으로 박동해 장기이식 환자들에게 희망을 안겨주는 듯했으나, 결국 환자는 두 달 만에 사망했다. 그럼에도 '인간에 돼지 심장을 이식한 최초의 사례'라는 타이틀 만으로 장기이식 분야에서 이는 가히 기록적인 사건이었다. "이종이식(xenotransplantation)"이란 인간 외의 종(species)인 동물의 기관, 조직 또는 세포를 인간에게 이식 또는 주입하는 수술/시술을 뜻한다. '이종이식'의 개념 자체는 앞서 소개한 2022년의 돼지 심장 이식 수술 사례 이전에도 꾸준히 연구되어 왔기 때문에 새롭지 않았지만, 이번 성과는 이종이식의 임상 사용을 가능케 하기 위한 수십 여 년간의 기술적, 규제적 노력의 결과로 해석된다. 그와 동시에 결국 이식 후 장기 생존 실패라는 고질적 한계에 부딪쳤다는 점에서 이를 돌파할 수 있는 기술적인 도약이 필요하다는 사실을 시사하기도 한다. 이번 Key issue에서는 이종이식제제의 임상 개발을 위해 고려되어야 할 위험요소와 극복 전략, 최근 국내외에서 나타나고 있는 규제적인 변화를 살펴보고자 한다.

표1│인체에 시도되었던 대표 이종이식 사례

 이종이식제제의 개발이 근래 주목받고 있는 까닭을 이해하기 위해서는 과거의 실패한 역사를 되짚어 볼 필요가 있다. 인류 최초의 이종이식은 놀랍게도 양(sheep)의 혈액으로 인체에 수혈을 시도했던 17세기로 거슬러 올라간다. 프랑스 출신 내과의사인 Jean-Baptiste Denys는 실혈(blood loss)을 겪고 있던 15세 소년에 약 350 mL(12 oz)의 혈액을 주입했고 놀랍게도 그는 빠르게 회복했다. 이 소년의 생존은 수혈과는 관계없는 결과일 것이며 그 당시의 의학기술로 실제 환자에게 수혈된 혈액의 양이 거부반응을 일으키기에는 매우 적었을 것이라는 것이 현재의 해석이기는 하지만, 사람-동물 수혈이 인간의 혈액형이 밝혀지기도 전에 시도되었다는 것은 인상적인 사실이다. 이후 돼지, 토끼 또는 긴팔원숭이(gibbon), 개코원숭이(baboon) 등 영장류 동물을 이용한 이종이식이 시도되어 왔다. 영장류 동물로부터 얻는 장기 및 세포의 장점은 해부학적, 생리학적, 면역학적으로 인간에 가깝다는 것이다. 또한 영장류 동물은 사육과 번식이 용이하기 때문에, 수요에 비해 공급이 부족한 동종이식(allograft)의 이식 장기를 대체하여 공급하는 역할을 기대할 수 있다. 이와 같은 이유로 돼지는 장기이식을 위한 이종이식 동물로 가장 선호되고 있다. 이종이식제제의 종류로는 심장, 신장, 간 등의 장기부터 각막, 췌도, 피부 등의 조직까지 다양하게 시도되어 왔다. 그러나 지난 이식의 예후는 동종이식(allograft)만큼 성공적이지 못했을 뿐만 아니라 면역거부 반응, 동물 유래 감염병 등 안전성 문제에 대한 우려도 완전히 해결되지 않아 전 세계 규제당국들은 이종이식제제의 시험 기준을 더욱 엄격하게 적용하기 시작했다. 이는 1990년 이후로 이종이식제제의 임상 연구를 정체 시켰다.

이종이식제제의 규제 이슈 – 미국 및 외국 사례

 미국과 영국, 스페인 등 유럽 국가에서는 이종이식의 전망에 대한 기대와 우려를 바탕으로 이종이식 연구에 대한 규제 가이드라인을 구축하고 개정하는 등의 노력을 해오고 있다. 이종이식제제의 임상시험이 안전하고 의미 있는 결과를 도출할 수 있도록 설계·수행되기 위해서는 그에 걸맞은 각국의 규정 및 관련 법안이 지속적으로 검토 및 개정되고, 보편적인 기준점이 될 수 있는 안전성 지침이 마련될 필요가 있다. 

 미국 식품의약국(FDA)의 생물학적제제 평가연구센터(Center for Biologics Evaluation and Research, CBER)에서 이종이식에 대한 가이드라인을 처음 발표한 것은 1999년이었다. 해당 가이드라인은 이식 수여자의 장기적인 모니터링 및 환자 정보, 공여자 샘플을 기록하는 레지스트리 구축에 대한 내용까지 포함되어 있었다는 점에서 이종이식제제의 인체 적용 가능성을 상세하게 다룬 공식적인 발표였다. 그러나 그와 동시에 FDA 측은 "영장류 유래 이종이식제제의 잠재적인 위험성에 대한 충분한 과학적 정보가 존재할 때까지 영장류 유래 이종이식제제 임상시험 프로토콜은 FDA에 제출될 수 없다."는 결론으로 환자 대상 이종이식제제의 임상시험 가능성을 굳건히 닫아 두었다. 그럼에도 불구하고 비임상 수준에서 이종이식 연구는 꾸준히 이루어져 왔으며, 미국 식품의약국(FDA), 질병통제예방센터(CDC), 국립보건원(NIH) 등을 비롯한 여러 공공 기관에서 이종이식에 대한 워크숍 등 소통의 자리를 마련하며 이종이식 연구에 대한 규제당국의 관심이 지속되어 왔다. 이후 2003년 발표된 가이던스에서 FDA 는 "중대한 혹은 생명을 위협하는 질환을 가진 환자 중 충분히 안전하고 효과적인 대안 치료법을 쓸 수 없으며, 이식 수술 후 임상적으로 의미 있는 질환의 개선 및 삶의 질 향상이 예상되는 환자"에서만 이종이식이 고려될 수 있다고 명시하며 기존의 빗장을 완화하기는 했으나 여전히 보수적인 입장을 고수했다. 

 2022년, 돼지 심장 이식 수술이 FDA의 정식승인을 받기까지 오랜 기간 규제 장벽을 극복하기 위한 노력이 있었으며, 결국 FDA의 EAP(expanded access program) 제도를 통해 이종이식 수술은 성사될 수 있었다. EAP는 임상시험용의약품의 임상시험 외 사용을 허가하는 제도로 생명이 위급하거나 심각한 질병 또는 임상시험에 참여할 수 없는 환자를 위한 제도이다. 엄밀히 말해 해당 의약품을 '허가', '승인'하는 것이 아닌 환자가 임상시험용 의약품에 '접근'을 가능하게 하는 것이다. FDA는 메릴랜드 대학 연구팀이 제출한 영장류 비임상시험 결과를 면밀히 검토한 뒤, EAP에 따라 최초로 환자에게 돼지 심장 이식 수술을 실시할 수 있도록 허가했다. 해당 영장류 비임상시험은 2005년 수행된 미국의 국립보건원(NIH)과 메릴랜드 의대의 공동연구로 연구진은 이소성 복부 이식 모델(heterotopic abdominal model)*을 이용해 개코원숭이(baboon)에 돼지의 심장을 이식 후 거부반응 없이 945일간의 생존을 확인했다. 비록 영장류 모델이기는 하나 이식 후 945일의 생존은 현재까지도 기록적인 숫자로 여겨진다. 이러한 성과에도 불구하고 실제 인간에 적용되기까지는 약 20여 년이 소요된 셈이다. 돼지 심장 이식 사례에 적용된 EAP와 같은 규제 당국의 적절한 제도가 마련되지 않았다면 실제 이종이식 수술이 실현되기는 어려웠을 것이다.

 * 정상적인 해부학적 위치가 아닌 복벽의 피하조직에 장기를 이식하는 모델

...................(계속)

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