바이오인

[첨단바이오포커스 제33호]

Key Issue - 오가노이드 개발 동향

◈ 목차

국내동향

• 식약처, 규제과학센터를 첨단바이오의약품 장기추적조사 접수·검토 기관으로 지정

• 식약처, 첨단재생바이오 분야 업허가(신고)증 갱신 세부 절차·기준 마련

• 식약처, 오가노이드 활용 독성평가법 개발위한 간담회 개최

• 식약처, '글로벌 전문가 자문단' 출범, 첨단 의료제품 개발 가속화

• 보건복지부, 2023년 제8차 첨단재생의료 및 첨단바이오의약품 심의위원회 개최

주요국 동향

미국

• CBER OTP, 유전자치료제 임상시험 관련 RegenMedEd 웹 세미나 자료 공개

• FDA,"Postmarketing Approaches to Obtain Data on Populations Underrepresented in Clinical Trials for

• Drugs and Biological Products" 가이던스 초안 발표

• CBER, "Assessing Genetic Heterogeneity in the Context of Genome Editing Off-Targets in Gene Therapy Products" 관련 워크숍 요약본 공개

유럽

• EMA, Committee for medicinal products for human use (CHMP) 8월 월간 회의 의제

• EMA, 희귀의약품 지정(Orphan designation) 의약품 중 첨단치료의약품 정보 업데이트 2건

• European Public Assessment Report (EPAR) 업데이트 1건

일본

• MHLW, 제87회 후생과학심의회 재생의료 등 평가부회 개최

• PMDA, 제46회 과학위원회 자료 공개

• PMDA, 2023년 신약 승인 품목 공개

• PMDA, 재생의료 등 제품의 결함이 의심되는 증례보고 정보 공개

• PMDA, 재생의료 등 제품에 대한 '사용상 주의' 개정 지시 통지문 게재

• PMDA, 제1회 표적지향성 in vivo 유전자치료제의 벡터에 관한 평가 방안 전문부회 회의록 게재

• PMDA, 재생의료 등 제품의 결함 등 보고방법에 관한 사무연락 게재

• PMDA, 재생의료 등 제품의 인도적 관점에서 실시되는 치험 정보 업데이트

• PMDA Updates(2023년 8월호) 게재

• PMDA, 재생의료 등 제품 정보 업데이트 6건

Key Issue

"오가노이드 개발 동향"

전 세계적으로 수많은 동물들이 신약개발을 위한 실험에 희생되고 있다. 동물실험은 윤리적인 문제와 종간 차이에 따른 한계점 때문에 동물대체시험법의 필요성이 강조되고 있다. 2022년 12월, 미국에서는 동물실험 의무화 조항이 삭제된 개정안이 통과되면서, 신약 허가 신청을 위해 필수적이었던 동물실험을 선택적으로 수행할 수 있게 되었다. 미국 FDA에서 제시한 동물실험 대체방안들 중 하나로 주목받고 있는 오가노이드(organoid)는 환자의 줄기세포 배양 및 재조합을 통해 만들어져 실제 장기나 조직의 구조와 기능을 모사하기 때문에 질병 모델링 및 개인 맞춤형 재생의료에 활용 가능하다. 또한 감염병과 다른 질병의 유전적·분자적 메커니즘을 파악하는데도 활용 가능하다. 이러한 장점에 힘입어 글로벌 오가노이드 시장은 연평균 22.1%의 성장률로 2019년 6.9억 달러에서 2027년까지 34.2억 달러 규모로 성장할 것으로 전망된다. 이번 호 Key Issue에서는 동물대체시험법으로 주목받고 있는 오가노이드의 개발 동향에 대하여 살펴보고자 한다.

◈본문

이달의 Key issue

  2022년 12월, 미국에서는 동물실험 의무화 조항이 삭제된 개정안이 통과되면서, 신약 허가 신청을 위해 필수 사항이었던 동물실험을 선택할 수 있게 되었다. 미국 FDA는 동물실험이 포함된 전임상시험을 비임상시험으로 대체하고, 비임상시험에 대한 정의와 예시들을 제안하였으며, 오가노이드(organoid)는 동물실험을 대체할 수 있는 방안들 중 하나로 주목받고 있다. 전 세계적으로 매년 5억 마리 이상의 동물이 동물실험으로 희생되고 있으며, 국내에서도 최근 5년간 식품, 의약품, 의료기기, 화장품 개발 등으로 약 1256만 마리의 동물이 사용된 것으로 조사되었다. 하지만 기존 동물실험의 윤리적인 이슈와 더불어 종간 유전적·생물학적 차이로 인해 임상에서의 유효성 및 안전성을 완벽하게 예측하지 못한다는 한계점도 존재하기 때문에 차세대 시험법의 필요성이 대두되고 있다. 그 대안으로 떠오르고 있는 오가노이드는 환자의 줄기세포를 배양하여 실제 장기의 구조와 기능을 모방하기 때문에 질병 모델링 및 재생의료, 약물 스크리닝 분야 등에서 활용되고 있다.

  이에 힘입어 글로벌 오가노이드 시장은 2019년 6.9억 달러에서 2027년 34.2억 달러 규모에 달할 것으로 예측되며, 연평균 22.1%의 성장률을 보일 것으로 전망된다. 조직 및 장기별 성장 동향을 살펴보면, 2019년에 시장 내에서 우세한 점유율을 보였던 장(24.0%)과 간(23.2%) 오가노이드가 2027년 시장에서도 비슷한 우위와 점유율을 차지할 것으로 보인다. 2019년부터 2027년까지 장기 별 오가노이드 시장 규모를 살펴보면, 간(liver) 및 장(intestine) 오가노이드가 가장 큰 시장 규모를 보여줄 것으로 예측된다. 또한 신장(kidney) 오가노이드의 경우, 2027년에 7억 1310만 달러로 가장 큰 성장률을 보일 것으로 전망된다. 이번 호 Key Issue에서는 늘어나는 수요와 시장의 꾸준한 성장이 예측되며 많은 주목을 받고 있는 오가노이드의 개발동향에 대해 살펴보고자 한다.

1. 오가노이드의 정의와 제작 방법

  오가노이드(organoid)는 장기를 뜻하는 'organ'과 유사함을 뜻하는 접미사 '-oid'가 합쳐진 단어로 장기유사체를 의미한다. 오가노이드는 전분화능줄기세포(pluripotent stem cell; PSC) 혹은 체줄기세포(adult stem cell; ASC)를 3차원으로 배양하여 자가조직화(self-organization)를 통해 각 장기와 유사한 세포 구성과 구조를 갖게 되며 해당 장기의 기능을 모사하게 된다.

그림 1 자가조직화(self-organization)를 통한 오가노이드 형성 과정

  자가조직화를 통한 오가노이드의 형성은 다음과 같은 과정으로 요약된다. 먼저 서로 다른 특성을 가지는 세포들로 분화 (differentiation)가 완료되면, 세포들은 각자 기능을 수행하기 위해 선별(sorting out)된다. 이후 제한된 공간에서 계통 결정(lineage commitment) 과정을 통해 배양체(embryoid body)를 형성하는 세부적인 분화과정을 거쳐 마침내 오가노이드가 완성된다. 다음으로 이용되는 줄기세포에 따라 형성된 오가노이드를 조금 더 자세히 알아보겠다.

  첫 번째는 성체줄기세포를 이용하여 오가노이드를 만드는 방법으로, 사람의 조직(tissue)에서 성체줄기세포를 확보하여 적절한 세포외기질(extracellular matrix; ECM)이 포함된 배지에서 각종 성장 인자 및 신호전달인자를 처리하여 각각의 장기로 배양하는 절차를 따른다. 이렇듯 환자에게서 채취한 성체 조직을 이용하기 때문에 환자 맞춤형 모델로 활용이 가능하며, 장기 성숙 기간이 상대적으로 짧고 기능성 또한 비교적 높은 장점이 있다. 성체줄기세포 유래 오가노이드에는 장, 폐, 위, 간, 췌장, 자궁, 전립선 등이 보고 되었으며, 뇌와 같이 조직 확보가 어려운 경우에는 오가노이드 제작이 어렵다는 단점이 있다.

  두 번째는 배아줄기세포(embryonic stem cell; ESC)와 역분화줄기세포(induced pluripotent stem cell; iPSC)를 일컫는 전분화능줄기세포에 특정 성장인자와 신호전달물질을 처리하여 원하는 세포 종류로의 분화를 유도하고 성숙 및 배양과정을 거쳐 특정 장기로 실험실상에서 분화시키는 방법이다. 전분화능줄기세포를 확보하면 다장기(multi-organ) 모델을 구축할 수 있어, 조직 확보가 어려워 제작이 어려운 사례의 대안이 될 수 있다. 전분화능줄기세포를 이용한 오가노이드에는 장, 위, 간, 폐, 갑상선, 신장, 혈관, 뇌 등이 보고되었다. 하지만, 장기로 분화시키기까지 상대적으로 오랜 시간이 필요하고, 태아의 장기와 유사한 수준의 낮은 성숙도와 기능성을 가지고 있기 때문에 추가적으로 성숙화를 통한 기능성 획득 단계가 필요하다는 단점이 있다.

그림 2 성체줄기세포(ASC) 및 전분화능줄기세포(PSC) 유래 오가노이드 제작 과정

...................(계속)

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