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일본 PMDA의 '의약품 노출-반응 분석 가이드라인' 정보집

◈ 목차

1. 개요

  1.1. 배경과 목적

  1.2. 적용 범위

2. 의약품 개발에서 노출-반응 관계

  2.1. 노출-반응 평가

     2.1.1. 용량-노출-반응 관계

     2.1.2. 연구 설계 및 노출-반응 관계

     2.1.3. 대상 자료

     2.1.4. 노출 지표(exposure measures)

     2.1.5. 반응 지표(response measures)

     2.1.6. 노출-반응 관계에 영향을 미치는 요인

  2.2. 노출-반응 평가 방법

     2.2.1. 시각화를 통한 1차 분석

     2.2.2. 노출-반응 관계의 분석

     2.3. 노출-반응 평가의 활용

     2.3.1. 비임상 단계에서의 활용

     2.3.2. 임상 개발 초기에서의 활용

     2.3.3. 임상 개발 후기에서의 활용

     2.3.4. 시판 후 및 적응증 확대에 활용

3. 결과보고서 및 정보 제공

  3.1. 분석 결과보고서

  3.2. 의약품 허가 신청 시 제출자료

  3.3. 첨부문서에서의 정보 제공

4. 관련 가이드라인 및 지침

5. 용어 해설

6. 부록

  6.1. 노출-반응 분석 결과를 제시하는 그림 예시

  6.2. 노출-반응 분석에 사용되는 모델 예시

◈본문

1. 개요

1.1. 배경과 목적

 의약품 개발에서 용량과 반응(주로 유효성 또는 안전성) 관계의 검토 뿐만 아니라 노출과 반응 관계를 검토하는 것은 개발 단계에 따라 효율적인 용법·용량의 설정, 연구 설계 수립 및 의료현장에 정보 제공 시 유용한 정보를 얻기 위해 매우 중요하다. 개발 초기부터 노출과 반응 관계를 모델링하고 각 개발 단계에서 얻은 새로운 자료와 과학적 지식을 기반으로 개선한 모델을 사용한 노출-반응 분석의 결과는 추후 개발 전략을 계획하는 데 도움이 되는 정량적 의사결정에 활용될 수 있을 것으로 기대되어 의약품 개발에 널리 활용되고 있다. 최근에는 노출-반응 관계 분석과 해당 결과를 기반으로 한 임상반응 시뮬레이션이 다양한 질환군에서 확증적 임상시험의 성공률을 높일 수 있을 것으로 예상되고 있다. 또한 노출-반응 분석은 소아 및 희귀질환 등 임상시험 수행이 어려운 집단이나 질환군을 대상으로 한 의약품 개발 시 불필요한 임상시험을 감소시키고, 제한된 임상시험 결과로부터 적정 용법·용량을 예측할 수 있는 방법 중 하나이다.

 본 가이드라인의 목적은 의약품 개발에서 노출반응 분석 및 그 결과를 적절히 활용할 수 있도록 현시점에서 과학적으로 타당한 일반적인 지침을 제공하고, 노출-반응 관계 검토의 기본 개념과 고려사항을 제시하는 것이다. 또한 허가 신청 시 제출자료 중 노출-반응 분석 및 관련 사항의 기재 시 고려사항도 제공한다. 본 문서에 제시된 내용은 현시점의 과학적 지식을 기반으로 검토되었으나, 향후 이론 및 응용 분야 연구 진행에 따라 새로운 지식이 도출되면, 과학적 판단에 근거하여 유연한 대응을 고려할 필요가 있다.

 또한 본 가이드라인은 노출-반응 분석을 활용한 검토 및 결과 분석에 관여하는 의약품 개발자, 시판허가를 위한 임상시험 관련 의료 관계자, 규제당국 관계자 간의 공통된 이해를 촉진하고 의약품 개발에서 노출-반응 분석의 적절한 수행을 권장한다.

1.2. 적용 범위

 본 가이드라인은 의약품 개발 시 수행된 개별 임상시험 결과 또는 여러 임상시험에서 얻은 결과를 통합한 결과에 기반한 노출-반응 분석에 적용된다. 노출-반응 분석은 개발 초기부터 다양한 목적으로 수행되며, 임상시험 상담 등에서 의약품 개발자와 규제당국 관계자 간 임상시험 설계 검토 등에 대해 논의할 것으로 예상된다. 본 가이드라인은 의약품 개발 전주기에서 노출-반응 분석 활용 사례 뿐만 아니라 의약품 개발 단계별 노출-반응 분석의 활용 가능성에 대한 예시도 제공하나, 이는 의약품 개발 또는 허가 신청을 위한 새로운 요건을 규정하는 것은 아니다.

 본 가이드라인에서 '노출'은 혈액 및 그 외 체액의 약물 농도 또는 약동학 파라미터(AUC, Cmax, Cirough 등)를 총괄하는 광범위한 의미의 용어로 사용된다.

2. 의약품 개발에서 노출-반응 관계

2.1. 노출-반응 평가

2.1.1. 용량-노출-반응 관계(부록 6.1 참조)

 약물 투여 시 용량-반응의 관계는 용량, 전신 순환 혈중 약물 농도 또는 작용 부위의 약물 농도로 관찰된 노출, 약물 노출로 인한 약력학적 작용과 이에 따른 유효성 또는 안전성의 관계로 설명될 수 있다(그림 1).

그림 1. 약물의 용량, 노출과 반응의 관계

 이러한 용량-노출-반응 관계에 대한 모델을 구축하고 명확히 하는 것은 노출에 기반한 반응의 정량적 평가 및 예측에 유용하다. 즉, 약물의 흡수, 분포, 대사 및 배설 과정에서 개인차에 따른 노출의 차이로 인해 반응이 달라지거나 노출이 동일하더라도 반응에 차이가 나타나는 경우 등의 원인을 설명하기 위해서는, 모델을 사용하여 용량-노출-반응 관계를 이해하고 설명하는 것이 유용하다. 그러나 모델은 약물의 특성과 모델 구축에 사용된 자료 및 가정에 의존하는 경향이 크기 때문에, 노출-반응 관계 검토 시 모델의 사용 범위와 목적에 맞는 자료를 활용하는 것이 중요하다. 또한 모델을 사용하여 예측하는 경우, 기존 자료 및 사전정보 범위 내에서의 예측과 해당 범위를 벗어난 예측 간 예측의 신뢰도가 크게 다르다는 점에 유의해야 한다. 그리고 기존 임상시험 결과로부터 용량-노출-반응 관계가 명확하게 밝혀진 경우에는 새로운 적응증을 대상으로 한 용법·용량 설정이나 다른 환자 집단에서의 반응 예측에 대한 보다 합리적인 개발 전략을 마련하는 데 유용한 정보를 제공할 수 있다.

 또한 용량-반응 관계만을 기반으로 하는 것보다 용량-노출-반응 관계를 고려하면 약물의 유효성 및 안전성을 더 정확하게 파악하고 이해할 수 있다. 노출-반응 관계에 대한 자료를 분석하는 경우 목적에 따라 적절한 노출 범위에서의 반응 자료를 사용하는 것이 중요하다.

2.1.2. 연구 설계 및 노출-반응 관계

 노출-반응 관계를 규명하기 위한 모델 분석 수행 시 분석 대상이 되는 임상시험의 설계에 기반하여, 사전에 기술된 임상시험 계획서의 목적에 따라 규정된 평가항목에 따른 분석 대상 집단. 평가지표 및 요약방법, 중도 탈락, 결측치 등의 중간 사례(interim event) 처리, 결측 자료 보완 방법 등을 고려한다. 따라서 임상시험을 계획하는 경우, 노출-반응 관계를 검토하는 담당자(임상약리학자, 계량약리학자 등)는 임상의 및 생물통계학자, 그 외 임상시험 관계자와 논의하고 분석계획서 작성 전에 노출-반응 관계와 관련된 공변량, 예후인자, 교란인자, 결측 처리 등에 대한 규정을 명확히 하는 것이 중요하다.

 노출-반응 분석계획서는 분석 시작 전 적절한 시기에 작성한다. 노출-반응 분석계획서 작성 시 고려사항은 '집단 약동/약력학 분석 가이드라인'의 해당 항목을 참조하라.

2.1.3. 대상 자료

 분석 대상 집단으로부터 얻은 노출-반응 관계 평가에 사용되는 자료의 신뢰성은 예측 성능에 영향을 미친다. 따라서 분석 대상 집단을 구성하는 자료는 여러 관련 법령 또는 가이드라인을 준수하고 적절하고 충분히 관리된 임상시험을 통해 얻은 신뢰성이 보장된 자료여야 한다는 점이 중요하다.

 분석에 사용하는 자료의 사용 여부에 대한 기준은 분석 전에 결정하고 적절한 문서로 규정한다. 노출 지표가 되는 약물 농도 자료와 반응 지표가 되는 유효성 및 안전성 평가 자료 수집에 대한 고려사항은 '집단 약동/약력학 분석 가이드라인'의 해당 항목을 참조하라.

 노출-반응 결과 분석 시, 노출-반응 관계 평가에 사용하는 분석 대상 집단은 임상시험계획서의 전체 분석 대상자군(full analysis set)과 일치시키는 것이 바람직하다. 모델을 활용한 노출-반응 분석에 사용된 자료는 채혈이 이루어지지 않아 노출 자료를 얻지 못하는 등의 사유로 통계 분석에 사용된 자료와 정확히 일치하지 않는 경우가 있다. 이 두 가지 분석이 서로 다른 분석 결과를 도출한 경우, 각 자료의 구성 차이 및 그 영향을 분석하여 해당 결과를 이해하는 것이 바람직하다.

 특정 임상시험 대상자 집단을 선택하여 분석함으로써 더 높은 정확도로 노출-반응 관계를 도출할 수 있지만, 전체 집단을 대상으로 한 경우와 다른 노출-반응 관계를 얻을 가능성이 있으므로 분석 시 주의해야 한다. 또한 위약을 투여받은 임상시험 대상자의 자료 또는 기저(baseline) 자료는 약물이 투여되지 않은 경우의 시간 경과에 따른 반응 지표의 변화 및 분석 대상 집단의 반응 지표 분포를 파악하거나 위약 효과를 분석하는 데 유용하다.

 일반적으로 임상 개발 과정에서 수행된 다수의 임상시험 결과를 통합하여 노출-반응 관계를 모델로 구축하는 경우, 임상시험 간 비교 및 통합 가능성, 각 임상시험의 대상 집단, 평가 지표의 차이를 면밀하게 분석하여 통합에 대한 타당성을 분석보고서에 기재할 필요가 있다.

2.1.4. 노출 지표(exposure measures)

 노출 지표는 유효성, 이상사례 등의 반응과의 관련성, 약동학적 특성, 작용기전 등도 고려하여 선정한다. 일정기간 동안의 평균 노출과 반응 관계를 평가하는 경우, 정상상태의 농도-시간 곡선하면적(AUC), 평균농도(Cavg.ss), 최고혈중농도(Cmax.ss) 또는 최저혈중농도(Ctrough.ss)를 노출 지표로 사용하는 경우가 많다. 투여 간격 범위 내에서 시간 경과에 따라 변화하는 반응과 관련된 노출 지표로는 반응 지표와 측정 시간이 일치하는 시간에 따른 약물 농도가 유용하다. 또한 노출 지표로 활성대사체가 유용한 경우도 있다. 노출 지표로 측정값 뿐만 아니라 집단 분석법 (population analysis)을 사용하여 추정된 값을 사용하는 경우도 있다.

2.1.5. 반응 지표(response measures)

 측정값과 같은 정량적 자료 외에도, 임상시험에서 사용되는 효과있음/없음 등과 같은 이산형(binary) 자료나 순서가 있는 범주형 자료와 같은 질적 자료도 반응 지표로 사용될 수 있다. 반응 지표로는 분석의 목적을 고려하여 유효성 또는 안전성을 특징짓는 관측치 또는 평가변수를 선정한다. 약물의 유효성 또는 안전성 평가에는 임상적 평가변수 또는 대리 평가변수를 반응 지표로 한 분석이 유용하지만, 개발 초기 단계에서는 탐색적 연구로서 생체지표 (biomarker)를 반응 지표로 사용한 분석도 의사결정에 유용할 수 있다. 또한 안전성에 관한 반응 지표로는 이상사례 발생 유무가 이산형 자료로 활용될 수 있다. 이상사례 발생은 분석의 목적에 따라 중대성(seriousness), 중증도(severity), 주목할만한 이상사례 발생여부 등으로 분류하여 분석하거나, 임상 검사치 등의 정량적 자료를 사용한 분석을 통해 더 유용한 정보를 얻을 수 있다. 반응 지표의 결측에 대해서는 원칙적으로 임상시험별 유효성 분석 및 안전성 분석과 동일한 방식으로 취급해야 한다.

2.1.6. 노출-반응 관계에 영향을 미치는 요인

 노출 지표 및 반응 지표에 영향을 미치는 요인으로 공변량을 탐색하는 것은 노출반응 관계를 더 깊이 이해하고, 노출 정보로부터 반응을 보다 더 정확하게 예측하는데 매우 중요하다. 노출 지표에 영향을 미치는 공변량 검토는 흔히 노출-반응 분석 이전에 수행되는 집단 약동학 모델 구축 과정에서 수행된다. 그러나 노출 지표와 반응 지표 모두에 영향을 미치는 공변량이 있는 경우, 교란인자를 고려하여 노출반응 분석 시 해당 공변량을 검토할 필요가 있다. 또한 일반적으로 모델에 포함되는 공변량은 영향의 크기, 임상에서의 관측 가능성 등을 고려하여 결정하고, 과도하게 설정되지 않도록 하는 것이 바람직하다. 모델에 공변량을 포함하는 것과 관련된 고려사항은 '집단 약동/약력학 분석 가이드라인'의 해당 항목을 참조하라.

...................(계속)

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