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의약품 및 생물의약품에 대한 외부 대조 시험의 설계 및 수행 시 고려사항

 ◈본문

의약품 및 생물의약품에 대한 외부 대조 시험의 설계 및 수행 시 고려사항

본 지침 초안은 최종 발행 시 해당 사안에 대한 미국 식품의약품안전국(Food and Drug Administration, 이하 FDA)의 가장 최신 견해를 반영함. 어떠한 개인에게도 특정 권리를 부여하지 않으며 FDA를 비롯한 일반 대중에게 구속력을 갖지 못함. 관련 법령/규정의 요건에 부합할 경우 다른 방법을 대안으로 사용할 수 있음. 표지에 기재된 FDA 담당자와 다른 방법을 논의할 수 있음

1. 서론

본 지침은 의약품의 안전성과 효과성을 입증하기 위해 외부 대조 시험을 고려하는 의뢰자와 연구자에게 권장 사항을 제공한다. 외부 대조 시험은 임상시험계획에 따라 시험 치료를 받은 참가자의 결과와 임상시험의 외부 대상자로서, 시험 치료를 받은 참가자와 같은 치료를 받지 않은 참가자의 결과를 비교한 시험이다. 외부 대조군은 이전에 치료를 받거나 받지 않은 인구 집단(과거 대조군) 또는 같은 기간 동안 다른 환경에서 치료를 받거나 받지 않은 인구 집단(동시 대조군)일 수 있다.

본 지침은 의약품의 효과성과 안전성을 연구하기 위한 외부 대조 시험의 설계 및 분석 시 고려사항을 다루며, 잠재적 비뜰림(bias)않으로 인한 시험 결과의 타당성(validity) 위협에 대한 논의를 포함한다. 외부 대조 시험에서 다양한 자료원이 대조군 역할을 할 수 있지만, 본 지침은 레지스트리전자건강기록(EHR), 의료 청구데이터와 같은 실사용데이터(RWD) 및 다른 임상시험의 환자수준 데이터 사용을 주로 다룬다. 또한 본 지침은 FDA와의 소통 및 외부 대조 시험의 데이터에 대한 FDA의 접근성 보장과 관련된 고려사항을 설명한다.

본 지침은 환자-수준 데이터 대신 요약-수준 추정치를 사용하는 것과 같은 다른 유형의 외부 대조군은 다루지 않는다. 본 지침은 자연사 연구(natural history study)의 설계 및 분석에 대한 세부 사항이나 외부 대조 시험에 사용가능한 다양한 실사용데이터(RWD) 자료원의 신뢰성(reliability) 및 적절성(relevance)에 대해 논의하지 않는다. 마지막으로, 본 지침은 기존의 무작위 배정 임상시험에서 대조군을 보완하기 위한 외부 대조 데이터 사용에 대한 고려사항도 다루지 않는다.

일반적으로FDA의 지침 문서는 법적 구속력을 갖지 않는다. 대신 특정 주제에 대한 FDA의 최신 견해를 반영하며 특정 규제나 법적 요구사항이 인용되지 않는 한 권장 사항으로만 간주되어야 한다. FDA 지침 원문상 “해야 한다(should)백는 표현은 제안 또는 권장의 의미이지 의무 사항은 아니다.

2. 배경

임상시험의 목적은 목표 질환에 미치는 의약품의 효과를 저절로 일어난 질병의 경과, 위약 효과, 비뜰린(biased) 관측과 같은 다른 요인들로부터 구별하기 위한 것이다때. 임상시험이 적절하게 수행되면 임상시험 참가자가 군 간 무작위로 배정되므로, 이러한 영향 요인들은 군 간 같은 영향을 미쳐 치료법 때문에 군 간 차이가 나타났는지 알 수 있다.

그럼에도 불구하고, FDA 수십 년간 외부 대조군의 한 유형인 과거 대조군을 포함한 다른 유형의 대조군에 대한 잠재적 가치를 인지하고 있었다비. 이러한 다른 유형의 대조군을 사용하는 임상시험은, 적절한 경우, 연방 식품•의약품•화장품법(FD&C법)의 섹션 505(d)에 따라 효과성을 입증하기 위해 일반적으로 요구되는 적절하고 잘-통제된 임상시험의 역할을 할 수 있다.

외부 대조 시험에서 대상자를 치료군과 대조군에 무작위로 배정할 수 없으므로 각 군 대상자는 측정 결과에 영향을 미치는 요인들에 대해 최대한 유사해야 한다. III장에서 더 자세히 다룰 이런 요인들에는 중요한 기저 특성(예: 인구통계학적 요인，동반 질환)，질병 특성(예: 중증도, 증상，질병 지속 기간)，관심 치료의 추적 시작 시점，병용 요법(concomitant therapies), 그리고 수집된 임상 관찰 등이 있다. 중요한 점은, 비교군으로 외부 대조군을 사용하는 임상시험 수행을 결정하기 전에, 의뢰자와 연구자는 이러한 시험 설계가 관심 결과에 영향을 미치는 다른 요인들로부터 의약품의 효과를 구분해낼 수 있고 규제 요건을 층족할 수 있는지 여부를 고려해야 한다.

외부 대조 시험 설계의 적합성은, 질병의 이질성(예: 임상 양상, 중증도, 예후)，연구 대상 의약품에 대한 사전 분석，관심 결과를 확인하기 위한 접근 방법, 임상시험의 목표가 우월성 또는 비열등성을 보여주려는 것인지를 포함하는 사안에 따라 개별적으로 평가되어야 한다. 특히, 질병의 자연사가 잘-정의되어 있고, 중재(intervention)나 가능한 치료법이 없다면 질병이 개선되지 않는 것으로 알려진 경우, 과거의 정보가 대조군으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 중재가 없으면 종양 축소가 나타나는 경우는 매우 드물다는 잘 확립된 정보에 따라, 종양학 분야에서는 단일군 시험의 평가변수로 객관적 반응를(objective response rate)이 흔히 사용되고 있다.

그러나 많은 상황에서 외부 대조군을 사용하여 관심 있는 약물의 효과성을 신뢰성 있게 입증할 가능성은 낮으며，의뢰자는 유병률에 관계없이 보다 적합한 설계를 선택해야 한다. 예를 들어, 외부 대조 시험 설계 사용 여부를 고려할 때，의뢰자는 질병의 자연사(disease’s natural history)에 따른 결과, 연구 대상자의 예후 차이, 치료군 배정에 대한 정보(눈가림 없음), 또는 기타 요인 (병용 요법의 차이 등)으로부터 의약품의 효과를 구분할 수 있는 증거를 생성할 수 있는지를 결정해야 한다.

이 지침의 나머지 부분은 의뢰자가 외부 대조 시험 수행을 고려할 때 흔히 겪는 문제를 식별하고 해결하는 데 도움을 주기 위한 것이다.

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