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백신 품질관리 동물대체시험법 동향 정보집 발간

[생물의약품]

◈ 목차

• 1.배경

• 2.3Rs 원칙 및 과학적 유익성

• 3.3. 생물학적제제 WHO 가이드라인 관련 NC3Rs 검토 보고서

• 4.영국 NC3Rs 보고서에 대한 WHO 입장

• 5.백신 품질관리의 3Rs 원칙 반영 WHO 가이드라인 제정 계획

• 6.유럽연합 집행위원회, 동물실험 관련 로드맵 추진 계획 발표

• 7.유럽, 백신 품질관리 동물대체시험법 도입 추진

• 8.유럽약전, 백신의 품질관리를 위한 생체 외 방법으로 생체 내 방법 대체

• 9.참고문헌

◈본문

 영국 NC3Rs의 WHO 가이드라인 검토보고서가 2023년 10월 제출되고 다음 해인 2024년 10월에 제80차 WHO 생물의약품 표준화 전문가 위원회(ECBS) 회의가 10월 7일부터 11일까지 스위스 제네바에서 개최되었다. WHO ECBS 회의에서는 백신 품질관리의 3Rs 원칙 적용을 위한 WHO 가이드라인을 제정하고자 향후 계획을 포함한 개념 요약서(Concept paper)를 공유하였으며, 그 내용은 다음과 같다. 신규 제정될 가이드라인은 2025년 10월에 개최 예정인 제81차 WHO ECBS 회의에 제출될 것이며, 2026년에는 최종 가이드라인으로써 이행될 것으로 예상하고 있다.

 □ 배경 

 WHO는 백신 등 생물학적제제를 표준화하는 데 필요한 국제표준품을 확립하고 생물학적제제의 생산, 품질관리, 비임상 및 임상 평가에 관한 WHO 지침 및 권고사항을 개발하는 데 70년 이상 핵심적인 역할을 해왔다. 이러한 규범과 표준은 국제협의를 통해 달성된 과학적 합의를 기반으로 전 세계 생물학적제제의 품질, 안전성 및 효능을 보장하는 데 WHO 회원국을 지원한다. 이 기구는 주로 전문가, WHO 협력센터 및 WHO 생물의약품 표준화 전문가 위원회(ECBS)를 통해 이 작업을 수행하며, 전 세계 국제 과학 및 전문 커뮤니티, 지역 및 국가 규제 당국, 제조업체 및 전문가 연구소와의 광범위한 협력과 협의도 수반한다. 

 이러한 활동을 통해 WHO는 백신의 개발, 생산 및 품질관리에서 동물의 사용을 대체, 감소 및 개선하는 원칙(3Rs Principle)을 지지해 왔다. 동물실험은 생물의약품 개발에서 오랫동안 확립된 역할을 하며, 작용 메커니즘에 대한 통찰력을 제공하고 안전성과 효능을 보장하였으며, 종종 로트 출시 과정의 일부로 제품 품질과 안전성을 모니터링하기 위해 승인 후에도 동일한 동물실험 방법이 계속 사용되어 왔다. 그러나 품질관리를 위한 동물 방법의 내재적 변동성과 시간 소모적 특성으로 인해 생명을 구하는 제품의 가용성이 지연될 위험이 있으며, 제조사와 국가규제실험실의 자원에 상당한 부담을 줄 수 있다.

지난 10년 동안 3Rs 원칙을 적용하여 생물학적제제의 품질관리를 위한 비동물 기술 구현에 중요한 진전이 있었다. 

□ WHO 의 입장

 WHO는 동물 기반 연구가 생물학적제제 개발에 필수적이라는 점을 인정하면서 많은 동물 분석의 과학적 한계와 3Rs 원칙이 현재 생명과학 전반에 걸쳐 사용되는 생체내 방법에 널리 적용되고 있음을 인식하고 있다. 동시에 기술발전은 과학적으로 견고하고 경제적으로 유리한 비동물 대안의 기초를 제공했다. 따라서 WHO는 생물학적제제 제조사와 규제당국이 과학적으로 정당화될 때마다 3Rs 원칙을 채택하고 동물 기반 연구, 생산 및 품질관리에서 벗어날 것을 강력히 권장한다.

 WHO 의약품 규제기관은 아니지만, WHO 가이드라인이 전 세계 제조사와 규제당국이 3Rs 원칙을 원활하게 이행할 수 있도록 보장해야 할 의무가 있다. 가이드라인이 수정되고 새로운 문서가 생산됨에 따라 세계보건기구는 동물사용에 대한 내용을 업데이트하여 3Rs 원칙의 적용을 장려하고 오래되지 않은 동물실험의 사용을 종식시키기 위해 노력해 왔다. 그러나 이로 인해 다른 제품에 적용되는 동일한 실험과 이상독성부정시험 등과 같은 오래된 실험을 설명하는 데 사용되는 언어의 불일치가 필연적으로 발생하여 이전 가이드라인에 남아 있었다. 

 이상독성부정시험의 경우 1999년 이전에는 이 검사가 백신, 생물치료제 및 혈액제에 대한 WHO 권장 사항 및 가이드라인에 로트 출시를 위한 일상적인 검사로 포함되었다. 그 후 WHO 가이드라인은 책임 있는 규제당국의 부합하여 생산 일관성이 확립되면 일상적인 로트 출시에 삭제할 수 있도록 변경되었다. 이 검사와 회원국의 사용 방식을 검토한 후, 2018년 WHO 생물학적 표준화 및 의약품 규격 전문가 위원회는 백신 등 생물학적제제에 대한 WHO 권고사항에서 이 검사를 중단하고 국제약전에서 삭제하기로 합의했다^[42-44]. 그럼에도 불구하고 최근 NC3Rs의 WHO 가이드라인 및 권고사항 검토를 통해 많은 관할권에서 이상독성부정시험의 사용을 억제하기 위해 추가 작업이 필요하다는 것이 분명해졌다.

 효능 및 특정 독성 시험과 같은 다른 동물 기반 테스트의 경우 WHO는 제조업체가 동물 공격 테스트(예: 광견병, 파상풍, 디프테리아 및 IPV 백신 가이드라인)를 대체할 수 있는 대체 시험관 내 분석법을 개발하도록 권장했다^[35-38]. 또한 WHO는 필요한 동물 수를 줄이기 위해 희석 감소 계획을 시행할 것을 권장하고 있다. 디프테리아와 파상풍 톡소이드의 특이 독성 테스트의 경우, WHO 권고 사항에는 세포 기반 분석을 수행하는 옵션이 포함되어 있으며 책임 있는 규제당국의 승인을 받으면 "최종원액에 사용된 특이 독성 테스트는 생산 일관성이 입증되면 일상적인 로트 방출 절차에서 생략될 수 있다"고 명시되어 있다^[36-37].

...................(계속)

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