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합성 올리고뉴클레오티드 의약품의 임상시험 시 비임상시험 가이드라인

[민원인 안내서]

◈ 목차

• I.서론

• II.일반적 고려사항

• III.개별 독성시험

• IV.약리에 관한 자료

• V.참고문헌

◈본문

Ⅰ. 서론

 합성 올리고뉴클레오티드는 미리 정의된 서열을 갖도록 합성한 뉴클레오티드 중합체로서 이를 의약품 개발에 이용하는 연구가 지속적으로 이루어지고 있으며, 임상시험계획 승인 사례도 꾸준히 증가하고 있다. 그러나 아직까지 이들 의약품의 임상시험 시 비임상 평가에 대하여 제시된 가이드라인은 없다. 

 합성 올리고뉴클레오티드 의약품 비임상 평가는 「의약품등의 독성시험기준(식약처 고시)」, 「의약품등의 약리시험기준(식약처 고시)」 및 「의약품 비임상시험 가이드라인(민원인 안내서)」 등 비임상 평가 관련 고시 및 가이드라인 등을 참고하여 사례별로 수행하고 있다. 본 가이드라인에서도 시험방법 등 많은 부분에서 기존 비임상 가이드라인의 내용을 참조하고 있다.

 「생명공학의약품의 비임상 안전성 평가(ICH S6(R1))」에서는 해당 가이드라인이 합성 올리고뉴클레오티드 의약품에도 적용될 수 있다고 기술하고 있다. 다만, 합성 올리고뉴클레오티드 의약품의 경우에는 생물의약품에서는 예상하기 어려운 세포 내로의 작용이나 화학적 변형에 의한 영향 등에 대해서도 검토가 필요하다. 

 이 가이드라인에서는 합성 올리고뉴클레오티드 의약품의 임상시험시 비임상 평가를 위한 기본 원칙과 개별 시험방법에 대한 권고사항을 제공하고자 한다.

Ⅱ. 일반적 고려사항

1. 적용 범위

 이 가이드라인에 적용되는 의약품은 화학 합성 단계를 거쳐 인위적으로 구조를 변형한 합성 올리고뉴클레오티드이나, 경우에 따라서 자연계 올리고뉴클레오티드나 aptamer 또는 decoy 올리고뉴클레오티드 의약품에도 적용이 될 수 있다. 합성 올리고뉴클레오티드 의약품에는 ASO(Antisense oligonucleotide), siRNA(small interfering RNA) 등이 해당된다.

2. 일반 원칙

• 합성 올리고뉴클레오티드 의약품 비임상시험에서는 해당 의약품의 약리학적 및 독성학적 특성을 밝히기 위하여 표적기관, 용량 의존성, 노출량과의 관계, 가역성(reversibility) 등에 대해 평가한다. 

• 일반적으로 합성 올리고뉴클레오티드 의약품 개발에 요구되는 비임상시험 자료는 「비임상시험관리기준(식약처 고시)」에 따라 시험한 자료이어야 한다. 

• 비임상시험의 투여경로는 임상 투여경로와 동일한 투여경로를 사용해야 하며, 임상 투여경로가 아닌 대체 경로를 사용하는 경우 이에 대한 타당성을 입증해야 한다. 

• 비임상시험에 사용하는 제제의 조성은 가능한 한 임상에서 사용될 제제의 조성과 동일해야 한다. 

• 독성시험은 임상적 일반증상 관찰, 체중, 사료섭취량, 임상병리학적 관찰, 독성 동태분석, 병리조직학적 검사를 포함한 표준 핵심(standard battery) 독성학적 평가가 필요하다. 

• 연구보고서에는 다음 사항이 포함되어야 하지만 이에 국한되지는 않는다. 

- 연구 목적에 대한 설명, 대조 및 시험물질에 대한 상세한 정보(예 : 순도, 안정성 등), 시험 디자인(예 : 대조군, 용량 수준, 군당 성별 동물 수 등), 동물 종(또는 동물 모델), 시험방법, 관찰항목 등, 모든 관찰항목에 대한 완전한 데이터 셋트(예 : 개별 동물 라인 목록 및 요약 표), 결과 분석 및 해석, 결론 

• 개발 중인 합성 뉴클레오티드 의약품이 현재 이용가능한 치료법이 없고 생명을 위협하는 질병 또는 심각한 질병 치료를 대상으로 하는 경우에는 각각의 사례에 따라 특정 시험에 대한 실시를 연기하거나, 단순화 또는 생략 가능하다. 진행성 암에 적용 하는 경우에는 「항암제 비임상시험 가이드라인(민원인 안내서)」을 참고할 수 있다. 

3. 동물 종/동물 모델

1) 동물 종 

• 일반적으로 다른 의약품과 마찬가지로 2가지 종에 대한 비임상 안전성 평가가 이루어져야 한다.

...................(계속)

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