바이오인

출처: biozine

노화의 유전적 조절 및 노화 조절 유전자 연구에 대해

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?남홍길??, ??우혜련 ??/ ??포항공과대학교 생명과학과?

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?노화 현상에 대한 연구는 그 관심사만큼이나 많은 연구가 진행되어 왔으나 아직은 대부 분 의 경우 노화의 현상학적 분석에 그치고 있으며??, ??보다 진전된 연구결과도 대부분 세포 수준 에서 연구가 되어??, ??특히 고등 생물의 개체 수준에서 노화 및 수명을 통제하는 유전적 조절 기작 및 그 유전자에 대한 연구 결과는 아직까지 극히 제한되어 있는 실정이다??. ??그러나 많 은 생명현상과 마찬가지로 노화과정도 그 현상을 조절하는 유전적 기작의 해석이 보다 근원 적인 답을 줄 수 있으리라 기대된다??.

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?최근 하등 동 물 및 식물에서 발표되기 시작하는 개체 수준에서의 노화의 유전적 조절 연구 및 노화 조절 유전자의 분리는 노화 기작의 이해에 큰 돌파구 를 만들어 생물체의 실존적 질문인 노화의 근본 기작 이해에 진일보 다가가고 있다??. ??인간의 수명은 최근 생활환경의 개선 및 의약품의 개발로 많은 진전을 보이고 있다??. ??선진 국의 경우 ??19??세기 중반 이후 평균 수명 ??40??세에서 거의 ??80??세로 변하였으며 우리나라도 평균 수명의 급격한 증가를 보 이고 있다??. ??이에 따라 노화와 관련되어 나타나는 질병들??, ??예로서 ??Alzheimer’s disease, cancer, cardiovacular disease, osteoporosis ??등은 심각한 사회 문제가 되고 있으며 이러한 문제는 점점 심화될 것이다??. ?

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?인간의 수명 한계가 주로 생물 학적 한계??, ??즉 유전적 한계에 의해 결정되고 있는 상황에서 노화의 유전적 조절 기전에 대한 연구는 또 한 중요한 의미를 가진다고 볼 수 있 다??. ??초기에 노화를 보는 견해는 단순한 ??wear and tear??의 개념에서 출발하였지만 현재는 노화 의 과정이 특정 유전자들이 관여하는 유전적 현상 을 포함한다는 것이 일반적인 견해이다??. ??본고에서는 노화의 진화에 관해 개발된 주된 이론 및 현재까지 진행된 개체 수준에서 노화 의 유전적 조절 기작에 대한 연구 동향을 살펴보고자 한다??. ?

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?1. ??노화에 관한 진화 이론들?

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?앞서 언급하였듯이??, ??노화는 개체의 ??Darwinian fitness??에 결정적으로 반하는 현상이기 때문 에 노화가 어떻게 진화했는지에 대해서 많은 이론이 생겼으며 그들은 아래의 몇 개로 대별 된다??. ??초기의 노화에 관 한 진화적 이론들은 노화가 능동적인 유전적 조절에 의해 이루어지 는 과정이라는 개념을 배제하였는데 이러한 진화적 이론들은 크게 세 가지 로 나눌 수 있다??. ?

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(1) Disposable Soma Theory: ??이 이론에서는 ??somatic maintenance??와 ??repair??에 관련된 내 재적 유전자들이 노화에 관여할 것으로 예상하고 있다??. maintenance process??는 ??DNA repair, ??항 산화 효소??(antioxidant enzyme)??로부터??, ??면역 체계와 피부 표피 세포와 같은 계속적인 ??cell turnover??를 필요로 하는 부분까지를 포함한다??. ??이러한 ??maintenance??를 통해 여러 스트레스에 대한 ??extra protection??이 가능해지고 노화를 야기할 것으로 예상되는 체세포 손상 ??(somatic damage)??의 축적을 지연 혹은 방지할 수 있지만??, ??이를 위해서는 추가적인 대사적 비용 혹은 손실이 초래되고 이러한 손실은 직간접적으로 개체 ??fitness??의 다른 필수적인 요소인 생식을 위한 자원을 감소시키게 된다??. disposable soma theory??는 노화 과정이 이러 한 생식과 ??somatic maintenance??의 교환??(trade-off)??에 있어 개체가 자연 상태에서 예상되는 수명동안 ??somatic maintenance??를 위해서 필요한 만큼만 자원을 투자하고 적정시간에는 ??somatic maintenance??를 줄이고 생식을 위해 자원을 분배하 는 전략을 선택해야 함으로서 생긴 결과 라고 본다??.?

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?(2) Pleiotropic Gene Theory: ??생명의 초기 단계에서는 이익을 주지만 후기에는 해로 운 기 능을 하는 ??pleiotropic ??유전자들이 있으며??, ??이 경우 개체의 초기 생활에서 주는 ??fitness??의 증 가가 개 체의 후기에 개체에게 주는 ??fitness??의 감소보다 크다면 이러한 유전자가 자연 선택에 의해 남아있게 되며 이 유전자들의 작용 에 의해 개체의 후기에 노화를 초래한다는 이론이 다??. ??이 이론은 자연 상태에서 ??age??에 따라 ??ion force??가 감소하는 것에서 기인한 유전자 들 의 ??differential weighting??에 의해 뒷받침된다??.?

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?(3) Mutation Accumulation Theory: ??개체가 자연상태에서의 포식 등에 의해 가지는 평균 수명이후에 작용하는 유전자들은 그 유전자들이 개체에 해롭다하더라도 자연 선택의 방법으 로는 제 거하기 힘들기 때문에 단지 개체에 해로운 영향만을 주는 돌연변이라도 진화상 개체 에 축적됨으로서 노화가 진화했다는 이론이다??. ??상기 이론들에 반해 최근에는 보다 적극적으로 개체의 노화는 집단 차원에서 집단의 ??fitness??를 증가시키기 위해 진화된 능동적 과정이라는 이론이 대두하고 있 으며??, ??특히 식물의 경우는 이 경우가 보다 명확하게 인식되고 있다??. ??즉??, ??자기 분해 ??program??을 통해 영양분을 최대한 종자로 보내 튼튼한 종자 를 많이 만드는 것이 그 종의 ??fitness??에 보다 적합한 전략일 수가 있다고 보는 것이다??.?

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?동물에서도 그 종의 ??fitness??의 증가를 위해??, ??예를 들어 보다 새로 운 조합을 가진 자손 들의 번성을 위해 자체적인 제거 ??program??으로서 노화가 진화했다고 보 는 견해가 대두되고 있으며 생태??, ??진화학적 입장에 서 볼 때 충분히 납득이 가는 이론이다??. ??필자의 의견으로는 상기의 이론들은 대부분이 그 일부는 사실로서 이들의 종합적인 합으 로서 노화가 진 화했다고 보는 것이 옳을 것이다??. ??그러나 상기의 이론들은 능동적이던 수동 적이던 유전자가 노화에 명백하게 관여하고 있음을 시사하고 있으며 이 들 유전자의 정체를 밝히는 것이 노화 이해의 열쇠가 될 수 있을 것이다??.?

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?2. ??동물의 노화 및 수명 조절에 대한 유전적 연구?

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?동물의 경우 개체 수준에서 노화나 수명을 조절하는 유전적 결정 요소 및 유전자에 대 한 연구는 주로 무척추 동물군인 선충??(C. elegans)??이나 초파리??(Drosophila)??에서 연구 결과가 나 오고 있으며 이들에 대한 보고 는 대부분 최근 ??2-3??년 내의 연구 결과로 노화 및 수명조절 유전자에 대한 연구가 초기 단계이기는 하지만 급격히 부상하고 있음 을 알 수 있다??. ??고등 동물??, ??특히 인간의 경우 생리학적??, ??병리학적??, ??세포생물학적??, ??생화학적 측면에서는 엄청난 연 구가 진행되어 왔으나 개체 수준에서 노화 및 수명을 조절하는 유전인자 및 유전자의 연구 는 극히 제한되어 있다??. ?

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?가??. ??척추 동물의 경우?

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?인간 및 생쥐??, ??그리고 배양 세포의 연구를 통해 노화 과정동안 일어나는 생리학적??, ??생 화학 적??, ??유전자 발현 변화 등의 현상학적 연구는 오랜 동안 활발하게 진행되어 왔으나 개체 수 준에서 노화 및 수명을 결정하 는 주요 조절 유전자에 대한 연구는 극히 제한 되어 있다??. ??많 은 연구자들이 세포의 수명이 개체의 수명과 관련이 있을 것이라는 가정하에 세 포의 수명 ??(longevity) ??조절 유전자 연구를 해 왔으며 이의 가장 최근 연구로는 ??Woodring Wright group??의 ??telomerase ??발현에 의한 인 간 ??cell line??의 수명 연장 보고??, Olivia Smith??와 ??James Smith group??의 ??Morf4 ??발견??, John Sedivy group??의 ??cyclin-dependent protein kinase??의 저해 제 유전자 보고 등이 있다??. ?

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?개체 수준에서는 ??Makoto Kuro-o??의 ??group??에서 생쥐의 수명을 조절하는 유전자인 ??klotho ??유전자를 발견하여 일종의 ??beta-glucosidase ??유전자 로 밝혔고 이 효소가 세포 수명을 단축 시키는 ??ceramide??를 만드는 데 관여할 것이라고 추정하였으나 또한 이 효소가 단순히 대 사 작용에 영향을 미쳐 질병을 초래한 결과 수명이 짧아졌다는 반론도 있다??. ??생쥐의 경우 ??Serge Przedborski group??은 배양 세포의 죽음 을 조절하는 유전자가 개체의 수명 조절에도 관여할 수 있다는 가정하에 ??Bcl-2 ??유전자가 도입된 ??mouse??를 만들어 수명 연장효과 가 있음 을 보고하였다??. ??또한 ??Schellenberg group??은 인간의 조기노화 및 수명단축을 일으키는 질병 인 ??Werner’s syndrome??이 ??DNA helicase??와 유사성이 있는 유전자임을 밝혀 ??DNA repair??가 수명 연장에 중요함을 밝혔다??.?

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?나??. ??하등 동물의 경우?

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?하등 동물군에서는 다른 중요한 발생 현상과 마찬가지로 초파리에서 노화의 유전연구 가 많이 진행되었다??. ??예를 들어 두 돌연변이체인 ??Hyperkinetic??과 ??Shaker??같은 경우 노화 과정 이 촉진되는 것으로 알려졌으며 그외에 도 수명이 길어진 초파리의 선발 및 그에 대한 연구 가 진행되었다??. ??실질적으로 노화에 대한 유전 연구 및 그 유전자가 분리된 경우 는 ??C. elegans??의 경우이 다??. C. elegans??는 ??hermaphrodite??인 토양 선충의 일종으로 동물 발생??, ??행동??, ??노화 등의 모델 생물로 많이 이용 되고 있다??. C elegans??의 실험실 ??strain??인 ??N2??는 최적 조건에서 수명이 ??20??일 정도되므로 인간에 비하면 이 생물의 생체시 계는 하루에 인간의 ??4??년 정도에 해당하는 수명 이 진행되는 것이다??. ??이 생물체의 생활사에서 특이한 점은 부적절한 환경??, ??예를 들 어 인구 과밀??, ??먹이 부족 등의 상황에서는 두번째 ??larval stage form??에서 발생이 중단하고 일종의 휴 지기 상태인 ??dauer phase??로 들어가며 휴지기 상태에서 이 생물체는 수명이 몇 달간 지속될 수 있다??. ??환경이 나아지게 되면 이 ??larvae??는 네번째 ??larval stage??를 거쳐 성체로 자라게 된 다??.?

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?이 현상을 이용하여 ??dauer formation??에 이상이 있는 변이들을 구하는 연구가 진행되었 고 이들 중 일부 돌연변이는 단순히 ??dauer foramtion ??뿐만 아니라 이 생물체의 수명을 결정 하는 데 중요한 유전인자 임을 밝혔다??. ??이러한 유전적 결과를 바탕으로 ??Boston??의 ??Massachusettes General Hospital??의 ??Ruvkun group??은 ??C. elegans??의 수명을 조절하는 몇가지 중요한 유전자를 분리하였다??. age-1??은 기존에 ??dauer formation??뿐 아니라 수명을 조절하는 것으로 알려져 왔던 ??daf-23??의 ??allele??로 ??AGE1 ??단백질은 ??IP3??의 합성에 관여하는 단백질과 유사한 ??sequence??를 가지고 있 다??. 1997??년에 ??cloning??된 ??daf-2 ??유전자는 인간의 ??insulin receptor??와 ??35%, insulin-like growth factor-1(IGF-1)??과 ??34%??의 동일성을 가지는데??, ??현재까지는 ??C. elegans??에서 ??insulin receptor family ??중 유일한 것으로 생각된 다??. ??이들 결과들은 함께 ??metabolic regulation??이 노화 및 수 명 조절에 중요한 요소일 수 있음을 시사하고 있다??.?

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?다??. ??생체 시계와 수명과의 관계?

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?C. elegans??의 경우 몇가지 ??clock gene??들이 발생과 행동에 영향을 미치는 ??maternal effect mutation??을 찾는 과정에서 발견되었다??. ??예를 들어 ??Wong(1995) ??등은 ??C. elegans??의 내재적 생체 시계에 영 향을 미치는 ??maternal effect mutation??인 ??clock-1 ??돌연변이를 구하였는데 이 유전자는 다양한 생체시계에 영향을 줄 뿐 아니라 수명을 연장하는 효과도 있음을 발견하였 다??. ??또한 ??Lakowski??와 ??Hekimi??는 앞서 언급한 ??clock ??유전자들이 ??daf ??유전 자들과는 독립적인 기작으로 수명 연장을 유발함을 밝힌 바 있다??. Hekimi group??이 유전자의 분리를 한 결과 이들이 효모의 ??metabolic regulator??인 ??Cat5p ??단백질과 유사함을 밝혀 ??metabolic rate??의 조절 이 수명조절에 한 중요한 요소이며 생체시계가 노 화 및 수명에 관여한다는 결정적 근거를 확보하였다??. ??또한 이들은 다른 ??3??개의 발달 속도 변이체에서도 개체 수명이 연장된다고 보 고 하였다??.?

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?3. ??식물의 노화에 관한 분자 유전학적 연구?

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?식물의 노화과정은 비록 식물체 자신에게 피해를 주는 파괴적인 과정으로 보이지만 식 물 체에 있어서 노화과정의 조절이나 진행과정으로부터??, ??유전적으로 조절되는 과정이라는 것을 유추할 수 있다??. ??생물학적인 중요성 뿐만 아니라 식물체의 생산성이나 수확 후 저장 등과 같은 작물 개량 가능성때문에 지난 수십년동안 식물체의 노화 과정에 대해 많은 생리학적??, ??생화학적연구가 수행되어 왔으며 분자생물학적 연구는 최근 수년사이에 일부 연구들이 시도 되고 있다??. ??유전적 조절 기작에 대한 연구는 자연적인 변이 에 의해 발견된 대두의 노화지연 변이체가 보고되었고 또한 ??Arabidopsis??에서 ??ethylene signal transduction mutation??인 ??etr1??이 노화가 지연된다고 보고된 것과 ??meristem ??노화 지연 변이에 대한 보고가 전부였다??. ??최근 본 연구자에 의해 최초로 식물에서 본격적인 노화의 유전 조절 기작 연구가 진행되어 노화를 진행시키는 데 필요한 여러개의 유전자가 확인되었다??. ??본인은 초기에 ??6??종 의 노화 지연 변이 체를 분리하였고 이들의 유전적 생리적 분석을 통해 이들이 ??3??개의 ??complementation group ??에 속함을 알았다??. ??이 유전자들은 ??oresara1, 3, 9??으로 각각 명명되었다??(??이는 한국말 ??“??오래 살아??”??의 음을 딴 것이다??). ??따라서 식물에서 노화는 ??3??개 이상 의 유전자에 의해 조절되며 이 들이 열성변이체임으로 이 유전자들은 노화가 진행되는 데 필요한 유전자임을 밝혔다??. ?

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?이는 노화가 적절히 진행되기 위해서는 적정 유전자의 기능을 필요로 하되 이들 변이체 도 단지 노화가 지연될 따름이므로 이들 유전자 이외에 다른 유전자가 존재함을 의미한다??. ??이 변이체의 분석을 통해 생물의 노 화 및 수명에 영향을 미치는 여러 가지 요인들??, ??즉 ??developmental age, ??호르몬??, ??환경 스트레스 등에 대한 수명 연장 효과를 조사한 결과??, ??수명 조절의 유전적 ??pathway??는 ??age-dependent pathway??와 환경 및 ??stress-dependent pathway??가 분리되어 시작되나 도중에 하나의 공통 ??pathway??를 통과한다는 사실을 발견하였으며 이는 아마도 고등 생물 전반에 작용하는 하나의 기전일 것이라고 생각한 다??. ??또한 최근 다른 몇 개의 변이체를 분리하여 그 초기 결과를 분석한 결과??, ??한 변이의 경우 잎의 발생이 늦어지는 변이체가 노화 역시 지연된 다는 결과를 얻었으며 이는 ??C. elegans??의 ??clk ??유전자들과 유사하게 발생 속도 자체를 조절하여 노화를 지연시키는 것으로 생각된다??. ??또 다른 한 변 이는 주로 생장점 노화에 관여하는 것으로 밝혀져 식물에서 조직 노화와 생장 점 노화가 따로 조절됨을 시사하였다??.?

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?그림 ??1.?

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?Arabidopsis??에서 꽃의 노화가 지연된 ??oresara6 ??변이체의 모습??.  ??위쪽이 야생종이 고 아래쪽이 변이체이다??.  ??야생종에서 이미 꽃잎의 노화가 진행되어 떨어졌으나 변이체에서는 아직 꽃 잎이 남아 있고 노화가 지연되어 있음을 볼수 있다??. ?

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?4. ??결 어?

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?유전적 분석 기작은 특정 생물현상의 기본 기전을 밝히는 가장 효과적이고 중요한 방법 론 이나 최근까지도 노화는 유전적으로 연구되기에는 너무 복잡한 현상으로 치부되어 유전적 분석의 대상 밖에 있었으나 선충??, ??초파 리의 연구들??, ??그리고 본인의 ??Arabidopsis??의 연구 등에 서 살펴보았듯이 이제 노화도 유전적 분석의 대상이 되고 있으며 이러한 유전적 분석 및 그 에 따른 노화 조절 유전자 분리 등의 연구가 가속화되고 있다??. ?

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?인간의 경우 직접적인 노화 의 유전 연구가 힘들지만 적절한 ??model system, ??예를 들어 최근 척추동물의 유전적 모델 생물로 각광받는 ??zebrafish ??등을 이용하여 연구가 가능하리라고 생각된다??. ??현재까지의 연구 동향을 고려하여 필자가 설정한 노화 조절 유전자에 대한 가설을 그림에 제시하였다??. ??이러한 노화 조절 유전자의 연구를 통해 노화의 근 본 원리를 이해하고 이들 유 전자를 이용하여 노화를 조절함으로써 인간에게 건강한 노년을 보낼 수 있게 하고 생산성 ??(??노화의 조절을 통해 ??20-50%??의 생산성 증가 예측??)??과 저장성이 증가된 작물을 개발하는 등 의 실용적 응용에도 접근할 날이 다가오고 있다??. ?

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?그림 ??2. ??노화 조절 유전자에 대한 가설??.

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?현재까지 노화 유전자에 대한 연구를 종합해 보면 노화에 관련된 유전자들에 대해 그림과 같은 ?? ??가 설을 만들 수 있다??.  ??우선 고등 생물에서 개체의 노화 및 수명 조절은 개체의 발달 속도 조절 유전자와 연계한 여러 유전자에 의해 조절되는 유전적 현상으로 볼 수 있다??.  ??이 유전자들은 크게 ??4??가지 ??class??로 나눌 수 있다??. 1) ??생물체의 내재적 발달 시계 유전자 ??(chronological longevity gene)??와 ??2) ??이 발생 시계를 인식하여 적정 시기에 자기유지 기능을 저하시키거나 자기 파괴 ??program??을 작 동시키는 조절 유전자??(physiological longevity gene), 3) ??조절 유전자에 의해 조절되어 노화 및 수명 조절을 실행하는 실행 유전자??, 4) ??그리 고 개체의 환경을 인식하여 수명 조절 ??program??을 조절하는 환경 반응 유전자들일 것이다??. ?

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?남홍길??,??우혜련??/??포항공과대학교 생명과학과 ?
?■ ??TEL:0562-279-2111?
?■ ??FAX:0562-279-2199?
?■ ??E-mil:??han@bric.postech.ac.kr?
?■ ??주소??:(790-784) ??경북 포항시 남구 효자동 산 ??31?