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출처: ibric

ARS 효소에 결합하는 단백질 p43의 항암효과 발견

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김성훈 / 서울대 약학대 단백질합성효소네트워크연구단 단장&교수

발견의 배경 
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서울대학교 약학대학 창의적연구진흥사업단인 단백질합성효소네트워크연구단 (단장: 김성훈)에서는 지난 4년간의 연구를 통해 ARS (단백질합성효소)와 결합하고 있는 단백질중 하나인 p43가 암의 진행을 억제하는 효과가 있음을 증명하였다. ARS란 세포내에서 유전자의 정보를 단백질로 해독하는 과정에 관여하는 생명체의 필수 효소들이다. 그러나 본 연구단에서는 인간 등 고등세포생물의 경우 이들 효소가 본연의 효소 기능외에도 세포사멸 및 성장 등을 조절하는 여러 단계의 과정에 주요한 조절자로서의 기능을 하고 있음을 발견하여 인간의 20가지 서로 다른 ARS들의 세포 조절 기능에 대하여 체계적인 연구를 수행하고 있다. p43이란 ARS에 결합하여 존재하는 단백질로 지난 20여년간 그 기능에 대하여 전혀 밝혀진 바가 없었다. 본 연구단에서는 p43이 세포내에서 ARS들의 활성과 안정성을 조절하는 단백질임을 세계 최초로 규명하여 논문을 발표하였다 (J. Biological Chemistry 274, 16673-16676, 1999).
           

더욱 흥미로운 점은 이 단백질이 특수한 조건이나 조직에서는 세포밖으로 분비되어 신호 전달 물질로서의 기능도 하고 있음을 발견하게 되었다 . 그로 인해 p43이 조절하는 신호 전달 과정에 연구를 집중하게되었으며 현재까지의 연구 결과를 바탕으로 분비된 p43은 면역세포를 활성화하고 (J. Biological Chemistry 276, 23028-23033, 2001, J. Leukocyte Biology 71, 223-230, 2002) 혈관의 형성을 제어할 수 있는 기능을 가지고 있다는 사실을 알게 되었고 (J. Biological Chemistry 277, 8388-8394, 2002) p43의 이러한 기능은 암의 성장을 조절하는 물질로 활용될 수 있을 가능성을 기대하게 되었다.  
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p43의 항암 효과에 대한 기대 
 
체내의 면역 시스템들은 인체에 유입되거나 내부적으로 발생하는 병적인 요소를 지속적으로 발견하여 제거하는 역할을 하며 암 역시 이러한 과정을 통해 제어될 수 있다. 따라서 체내의 면역 세포의 활성화는 암의 제거에 도움이 되며 이러한 면역 요법은 현재 암 치료의 한가지 방법으로 지속적으로 개선되고 있다. 암은 발생하는 조직에 따라 여러가지 종류가 있으나 특히 고형암의 경우 암이 지속적으로 성장하기 위해서는 주변에 혈관 형성을 촉진하여 암세포의 성장에 필요한 영양분과 산소를 공급받아야 한다 (그림 1 참조). 따라서 암세포에 의한 혈관 형성과정을 억제함으로서 암의 진행을 조절하기 위한 방법은 최근 암 치료제 개발을 위한 연구에 새로운 영역으로 각광을 받고 있으며 세계적으로도 많은 제약회사와 생명공학회사들이 이 분야에 연구를 집중하고 있다. p43은 암의 진행을 제어할 수 있는 두가지 생리적 과정에 작용할 수 있는 효능을 가지고 있는 것으로 알게 되어 최적의 투여 방법과 적용 대상을 찾는 경우 새로운 항암물질로 개발될 가능성을 기대할 수 있어 본격적으로 그 임상 효과를 보기 위한 실험들에 착수하게 되었다.  
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그림 1. 암세포의 혈관 형성 유도 과정 $$

     

 연구 추진 과정 
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먼저 p43의 기초 및 약리학적 연구를 위해서는 본 물질을 대량 생산하고 분리 정제할 수 있는 방법이 구축되어야 한다. 이를 위해 먼저 인간의 p43 발현유전자를 대장균에 이입하여 유전공학적인 방법에 의해 대량 생산하고 간편하고 효율적인 분리 정제 방법을 구축하였다. 정제된 p43의 구조 분석은 향후 p43의 약효 개선이나 대체 약물 개발등에 필수적인 정보를 제공할 것이기 때문에 먼저 3차 구조를 규명하는 데 성공하였다 (그림 2 참조, J. Biological Chemistry 275, 27062-27068, 2000). 또 p43의 체내 약리 작용을 이해하기 위한 연구를 진행하여 현재 면역세포를 활성화하는 기전을 규명하였고 이어 혈관내피세포를 사멸시키는 과정에서 p43이 결합하는 수용체를 발견하였다. 동시에 p43의 생리적 환경에서의 기능을 확인하기 위하여 필수적인 p43이 결여된 마우스를 제조하여 p43의 기능 및 효용성 분석에 획기적인 전환점을 제공하고 있다.  $$

           

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 그림 2. p43 활성 부위의 3차 구조  $$ $$
           

이 같은 연구 과정을 통해 p43을 통한 새로운 항암물질 개발에 관한 이론적인 타당성과 연구 개발을 위한 경쟁력을 확인하였고 이러한 확신을 바탕으로 본격적으로 동물 모델을 이용한 항암효과 검정 실험을 개시하였다. 실험의 순서는 먼저 가장 직접적인 효과를 보기 위해 인간의 섬유육종을 이식한 실험용 마우스에 직접 p43을 투여하였다. 그 결과 암의 크기가 시간에 따라 현저히 줄어드는 것을 발견하게 되었다. 그 다음에는 중국의 실험기관과의 협력을 통해 폐, 위, 간 및 결장암등에 대하여 암의 진행을 억제하는 효과를 가지고 있는 지의 여부에 대하여 실험에 착수하였으며 정맥을 통한 투여 방법을 실시한 결과 위암과 결장암에 대하여 특히 유의성이 있는 암 억제 효과를 발견하게 되었다. 이를 다시 확인하기 위하여 3차에서는 국내의 전문 시험 기관을 통해 인간의 위와 폐암 모델에 대하여 p43 단독 및 소량의 택솔과의 병용 투여를 실시하였다. 3차 시도에서는 복강내 투여를 실시하였으며 결과 위암에 대하여서는 p43을 투여하지 않은 경우 생존율이 약 25%인데 비해 p43 단독 투여시는 50-70%, 소량 택솔의 병용 투여시는 생존율을 100%까지 유지하였다. 또 암의 성장도 비교군에 비해 현저히 감소시키는 효과를 나타내었다 (그림 3, 4 참조).
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그림 3. 위암모델에서 p43 투여에 의한 생존율 증가 $$ $$
           

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그림 4. 위암모델에서 p43 투여에 의한 암 성장 억제 효과 

향후 개발 전망 
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암은 현재 선진국 기준으로 심장 질환에 이어 2번째로 중요한 사망원인을 제공하고 있으며 이에 따라 생명과학 및 제약 산업에서 가장 주목받고 있는 연구 주제이다. 현재까지의 주 치료 방법은 수술, 화학요법 및 방사선 치료에 의존하고 있으나 아직도 생존율과 환자의 삶의 질을 개선하기 위한 획기적인 치료제나 방법이 개발되기를 기다리고 있는 형편이다. 최근 백혈병  치료제로 개발된 노바티스사의 글리백은 이러한 노력의 일환으로 개발된 좋은 예라고 할 수 있다. 특히 위암의 경우 우리나라를 비롯한 아시아, 중남미등지에서는 암 사망중 1-2위를 차지하고 있으며 아직까지 좋은 치료제나 방법이 개발되어 있지 않으며 최근에는 화학 요법과 방사선 치료를 병용하는 추세이다. 이러한 중요성을 인식하여 국내에서도 과기부 프런티어 사업단의 하나인 인간유전체사업단에서도 한국인의 호발성 암인 위암과 폐암에 대한 연구에 중점적인 노력을 경주하고 있다. 
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또 혈관 형성 과정을 작용점으로 하는 항암제의 개발은 미국의 포크만 박사가 그 가능성을 제시한 이래 매우 연구가 활발히 진행되고 있는 분야로서 현재 혈관 형성 과정 중 각 단계를 작용점으로 하는 신규 화합물이나 인간 유래의 새로운 혈관 형성 조절 물질을 발굴하기 위한 노력이 한창이다. p43은 후자에 해당하는 경우로서 현재 유사한 형태로 개발되고 있는 물질은 angiostatin과 endostatin이 있다. 본 연구의 결과는 현재 국내와 미국, 일본등에 특허를 출원하였으며 현재까지 발표된 5편의 국제 논문외에도 수편의 논문이 심사중이거나 준비중이다. 또 오는 4월 초 중국 상해에서 개최되는 국제학술대회에 초청되어 연구내용의 일부를 발표할 예정이다. 본 연구는 국내에서 장기적으로 수행된 생명과학의 기초 연구 결과가 학술적으로도 인정을 받고 이를 바탕으로 하여 신약 개발을 위한 연구로 단계적으로 발전하는 과정을 보여주는 효시로서 중요한 의미를 가지며 향후 신기능 항암제의 개발에 주요한 개기를 마련할 것으로 기대한다.
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(http://www.most.go.kr)