바이오인

과학기술부(장관 蔡永福)와 한국과학재단(이사장 金定德)은 충북대학교 의과대학 배석철 교수를 이달의 과학기술자상 11월 수상자로 선정했다. 배교수는 RUNX3 유전자의 기능 상실이 인체위암의 주요 발병원인임을 밝힘으로써 위암치료제 개발을 위한 중요한 분자생물학적 기초를 마련했다.

위암은 한국, 일본, 중국에 특히 많은 암으로, 국내에서만 연간 4만명, 세계적으로는 연간 약 100만명의 환자가 발생하고 있다. 위암이 인류의 생명을 심각하게 위협하고 있기 때문에 위암치료제 개발은 가장 시급한 연구과제이지만 치료제 개발의 이론적 근거가 되는 위암 발병원인이 최근까지 밝혀지지 않고 있었다. 배 박사는 위암 발병의 근본적 원인이 RUNX3 유전자의 기능 상실에 있음을 규명함으로써 위암 치료법 개발을 위한 초석을 마련했다.

정상적인 세포는 세포분열의 억제와 세포의 자가 사멸 기전에 의해 암세포화되는 것을 방지하고 있다. 그러므로 암 발병의 주요 원인은 이러한 정상적인 방어기전이 제대로 작용하지 못하기 때문인 것으로 이해되고 있다.

세포의 성장억제와 자가사멸에 의한 암 발생 억제는 다양한 기전에 의하여 이뤄지는데, 특히 위암 발병의 억제과정에는 TGF-β(Transforming Growth factor-beta)를 통한 기전이 중요한 역할을 할 것으로 예상되어 왔다.

 일종의 펩타이드인 TGF-β가 세포막에 존재하는 수용체와 결합하게 되면 이 수용체는 세포 안쪽의 Smad 단백질을 활성화하여 신호를 세포내부로 전달한다. 실제 TGF-β 신호에 대한 세포의 반응은 이렇게 활성화된 Smad가 염색체에 결합하여 해당 유전자의 발현을 조절함으로써 실현되게 되는데, 이 과정에 Smad는 몇 가지 종류의 단백질간의 물리적 결합을 필요로 한다.

배교수 연구팀은 RUNX3를 결손시킨 유전자 조작 생쥐를 생산하고, 이 쥐의 위상피 조직에서 세포가 죽지 않고 계속 분열하는 현상을 관찰함으로써 RUNX3가 TGF-β 신호전달 과정에 필요한 단백질임을 알게 되었으며, 이어진 분자생물학적 연구를 통해 Smad와 RUNX3 단백질의 결합이 TGF-β의 세포 분열 억제와 세포사멸 유도에 필수적임을 밝혔다.

동물 실험에 이어 인체 위암 환자의 조직 및 위암 세포주를 이용한 연구를 통하여 RUNX3 유전자가 약 60%의 위암에 있어서 불활성화되어 있음을 확인했고 불활성화된 RUNX3 유전자를 약물처리에 의하여 다시 활성화시킬 수 있음을 증명했다.

현재까지 보고된 다양한 암의 억제 유전자들은 대체로 비가역적인 유전자 손상에 의해 기능을 잃게 되어 암이 발생하게 되는 것으로 알려져 있다. 그러나 위암 억제 유전자 RUNX3는 유전자 자체의 손상 없이 유전자의 가역적인 구조적 변화에 의해 기능을 잃게 됨을 확인했으며 실제로 원상복구가 가능함을 증명했다.

배교수의 연구결과로 전 세계적으로 발병률과 치사율이 가장 높은 암 중 하나인 위암의 발병원인이 분자수준에서 규명되었다. 또한 본 연구에서 정립된 위암 발병기전은 위암의 치료제 개발을 위한 중요한 이론적 배경을 마련했다. 즉 RUNX3 유전자의 가역적인 구조적 변화는 다양한 화학물질을 통해 원상 복구가 가능하기 때문에 이러한 약효물질의 검색연구는 위암치료제 개발로 이어질 것으로 전망된다

수상자에 대한 시상식은 채영복 과학기술부 장관, 김정덕 한국과학재단 이사장, 김원재 충북대학교 의과대학 학장 등이 참석한 가운데 11월 21일 오전 11시40분 과학기술부 회의실에서 개최된다.

수 상 업 적

수상 업적 : 위암 억제유전자 RUNX3의 발견

 업적 요지

위암은 한국, 일본, 중국에 특히 많은 암으로서 국내에서만 년간 4만명 세계적으로는 연간 약 100 만명의 환자가 발생하고 있다. 위암이 인류의 생명을 심각하게 위협하고 있기 때문에 위암치료제 개발은 가장 시급한 연구 과제임에도 불구하고 치료제 개발의 이론적 근거가 되는 위암 발병원인이 최근까지 밝혀지지 않고 있었다. 배 박사는 위암 발병의 근본적 원인이 RUNX3 유전자의 기능 상실에 있음을 규명함으로써 위암 치료법 개발을 위한 초석을 마련하였다.

정상적인 세포는 세포분열의 억제와 세포의 자가 사멸 기전에 의하여 암세포화 되는 것을 방지하고 있다. 그러므로 암 발병의 주요 원인은 이러한 정상적인 방어기전이 제대로 작용하지 못하기 때문인 것으로 이해되고 있다. 세포의 성장 억제와 자가 사멸에 의한 암 발생 억제는 다양한 기전에 의하여 이루어지는데 특히 위암 발병의 억제 과정에는 TGF-β (Transforming Growth factor-beta)를 통한 기전이 중요한 역할을 할 것으로 예상되어 왔다. 일종의 펩타이드인 TGF-β가 세포막에 존재하는 수용체와 결합하게 되면 이 수용체는 세포 안쪽의 Smad 단백질을 활성화하여 신호를 세포내부로 전달한다. 실제 TGF-β 신호에 대한 세포의 반응은 이렇게 활성화된 Smad가 염색체에 결합하여 해당 유전자의 발현을 조절함으로써 실현되게 되는데 이 과정에 Smad는 몇 가지 종류의 단백질간의 물리적 결합을 필요로 한다.

배 박사 연구팀은 RUNX3를 결손시킨 유전자 조작 생쥐를 생산하고 이 쥐의 위상피 조직에서 세포가 죽지 않고 계속 분열하는 현상을 관찰함으로써 RUNX3가 TGF-β 신호전달 과정에 필요한 단백질임을 알게되었으며 이어진 분자생물학적 연구를 통하여 Smad와 RUNX3 단백질의 결합이 TGF-β의 세포 분열 억제와 세포사멸 유도에 필수적임을 밝혔다.

동물 실험에 이어 인체 위암 환자의 조직 및 위암 세포주를 이용한 연구를 통하여 RUNX3 유전자가 약 60%의 위암에 있어서 불활성화 되어있음을 확인하였고 불활성화된 RUNX3 유전자를 약물처리에 의하여 다시 활성화시킬 수 있음을 증명하였다.

현재까지 보고되어온 다양한 암의 억제 유전자들은 대체로 비가역적인 유전자 손상에 의하여 기능을 잃게되어 암이 발생하게되는 것으로 알려져 있다. 그러나 위암 억제 유전자 RUNX3는 유전자 자체의 손상 없이 유전자의 가역적인 구조적 변화에 의하여 기능을 잃게됨을 확인하였으며 실제로 원상복구가 가능함을 증명하였다.

이 연구결과로 전 세계적으로 발병율과 치사율이 가장 높은 암 중 하나인 위암의 발병원인이 분자수준에서 규명되었다. 또한 본 연구에서 정립된 위암 발병기전은 위암의 치료제 개발을 위한 중요한 이론적 배경을 마련하였다. 즉 RUNX3 유전자의 가역적인 구조적 변화는 다양한 화학물질을 통하여 원상 복구가 가능하기 때문에 이러한 약효물질의 검색연구는 위암치료제 개발로 이어질 것으로 전망된다.

업적 내용 

분자 생물학의 눈부신 발전으로 인하여 질병의 발병 기전의 유전자 수준에서의 해명이 가능해지고 나아가 유전자 치료법까지도 고안할 수 있는 시대가 열리게 되었다. 이러한 질병의 유전자 수준에서의 이해와 이를 이용한 진단 및 치료법 개발은 해당 질병의 원인 유전자의 발견이 선행되어야만 가능해진다. 일반적으로 암 원인 유전자 탐색 연구는 대단히 어려운 일이기 때문에 성공한 사례가 많지는 않으나 원인이 규명된 몇 가지 암의 경우에 있어서는 분자수준에서 의 진단과 치료법 개발에 관한 연구가 대단히 활발하게 진행되고 있다.

예를 들면 유방암 원인유전자 (BRCA1, BRCA2), 대장암 원인유전자 (APC), 췌장암 원인유전자 (SMAD), 그리고 백혈병 원인유전자 (RUNX1/AML1) 등이 최근 발견되었으며 이들 유전자 각각의 발견은 해당 질병의 진단 및 치료법 개발에 새로운 지평을 열었다. 한편 위암은 한국인에게 가장 빈번히 발생하며 세계적으로도 대단히 발병율이 높은 암이지만 최근까지 그 발병 원인이 전혀 밝혀지지 않고 있었다. 배 박사는 형질전환 동물 및 위암 조직을 유전자 수준에서 분석한 결과 RUNX3 유전자의 발현억제가 인체 위암의 주된 발병 원인임을 규명하였다.

배 박사는 1995년 RUNX3 유전자를 처음 발견하였으며 이 유전자의 기능을 밝히기 위해 이 유전자가 제거된 생쥐를 생산하고 위 상피층의 세포사멸이 정상적으로 이루어지지 못함을 관찰하였다. 이러한 세포사멸 억제는 TGF-β에 대한 반응을 상실하였기 때문임이 확인되었다.

TGF-β 의존성 세포사멸은 상피세포의 암화에 대한 중요한 방어기전으로 알려져 있으므로 RUNX3 유전자의 상실이 위암 발병의 원인이 될 수 있을 가능성이 제시되었다. 이러한 가능성을 확인하기 위한 후속 연구결과 RUNX3는 실제로 암을 억제하는 활성을 가지고 있으며 인체 위암 조직에서 RUNX3의 발현이 비정상적인 DNA 메칠화에 의하여 현저히 저하되어있음을 발견하였다.

이러한 결과로부터 RUNX3의 발현저하가 위암 발병의 주요 원인임이 확인되었으며 동시에 위암의 치료법 개발을 위한 새로운 전략도 제시되었다. 특히 RUNX3는 DNA 메칠화라는 가역적인 변화에 의하여 변형되기 때문에 원상 복구가 가능하다는 점에서 큰 주목을 받고 있다. 예를 들면 p53 유전자는 인체 암의 약 50%에서 불활성화 되어있기 때문에 가장 깊이 연구되고있는 암 억제유전자이지만 이 유전자는 비가역적 변형에 의하여 기능을 상실하였기 때문에 원상 복구가 불가능하고 따라서 치료법 개발에도 많은 제약이 따르고 있다. RUNX3의 경우는 DNA 메칠화효소 억제제 또는 히스톤 탈아세칠화 효소 억제제 등을 이용하여 원상 복구가 가능함이 확인되었으므로 이와 관련된 약물이 위암치료제로 개발될 수 있을 것으로 기대된다.

배 교수의 이러한 연구내용은 세계 최고권위의 학술잡지 Cell지 2002년 4월호에 보고되었으며 본 연구에 대한 평가로서 이러한 연구 결과로 인하여 암 치료제 개발을 위한 새로운 시대가 열리게 되었음이 Nature지 2002년 5월호에 발표되었다.