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노화의 최근 연구 동향 : 노화과정에서 분자염증반응과 에너지 대사의 중요성

정해영, 성보경, 정경진, 강수정, 최재수*
부산대학교 약학대학 생화학 교실, *부경대학교 식품생명공학부

노화과정은 시간에 따라 기능의 저하를 초래한다. 이러한 기능의 변화는 생물체 내외의 요인으로부터 초래되는 산화적 스트레스를 견뎌낼 수 있는 능력을 상실하게 되고, 세포내의 항상성을 잃게 된다. 최근의 노화가설들 중 산화적 손상가설 ¹⁾과 프리래디칼 가설²⁾로 노화현상을 잘 설명 할 수 있다. 이들 가설들은 노화연구분야뿐만 아니라 다른 생물의학 분야의 연구자들로부터 주목을 받고 있다.

세포의 손상시 생성되는 O₂^-, H₂O₂, OH와 같은 활성 산소종 (reactive oxygen species, ROS)의 주요한 세포내 생성원들은 널리 분포하는 것으로 알려져 있다. 미토콘드리아, 퍼옥시좀과 xanthine oxidase (XOD)를 포함하는 oxidase, NADPH dehydrogenase, cyclooxygenase (COX)등의 다양한 효소들로부터 생성된다.³⁾ 또한, 널리 존재하는 nitric oxide (NO)의 생리적인 역할을 조사하기 위한 최근의 연구결과, 활성산소종으로서 잠재적으로 유해한 능력이 있음이 밝혀졌다. 따라서, macrophage, neutrophil과 다른 면역 세포들에서 NO, NO₂, HNO₂, ONOO^-와 같은 활성질소종 (reactive ntrogen species, RNS)들이 염증반응시 이물질을 공격하기 위해 다량의 RNS와 ROS를 생성하는 것으로 보여진다. 예를 들면, neutrophil, monocyte, eosinophil, macrophage와 같은 세포들에 있어 NADPH oxidase에 의한 O₂^-의 생성은 염증반응에 의해 일어나는 손상과 관계가 있 다.³⁾ 심근과 소장의 ischemia-reperfusion injury에 대한 최근의 연구에서 규명된 것처럼, 활성화된 phagocytic cell에 의해 ROS가 생성되는데 관여하는 효소는 XOD 이였다.^3-5) 본고에서는 노화과정중 이들 ROS 및 RNS의 생성원과 이들의 대사의 변화에 대한 연구와 특히 미토콘드리아에서 생성되는 ROS와 에너지 대사와의 관련성에 대한 최근 연구 동향을 조명하고자 한다.

1. 노화에 분자염증 반응의 중요성

1) 노화의 분자염증 가설

저자들은 노화과정의 주요한 원인으로서 염증반응과 이와 관련된 proinflammation과정을 검토하였다. 이러한 염증반응에서는 ROS와 RNS자체뿐만 아니라 COX-2, inducible nitric oxide synthase (iNOS), XOD, NADPH oxidase와 같은 활성종을 생성하는 효소들이 중요한 역할을 담당하고 있다. 최근에는 본 저자들이 분자수준에서 노화기전과 또한 이들과 관련한 노인성 질환들을 연결시키는 새로운 분자적인 관점을 규명하고자 노화에 대한 분자 염증가설을 제안하였다.⁶⁾ 여기에서 기존의 염증증세에서 나타나는 염증반응과 구별하여 분자수준에서 일어나는 초기단계의 염증반응을 “분자염증” 이라고 정의하고 이것이 노화과정에서의 역할을 규명하였다. 이는 만성적 염증현상을 가져오는 전조단계로서 분자 기전과 이의 변화의 중요성을 더욱 강조한 것이다.

이들 ROS와 RNS는 생체내 여러 가지 세포의 작용을 조절하는 염증반응과 깊이 관련되어 있다. 염증반응의 조절은 대단히 복잡한 것으로 알려져 있다. 실제로, 세포괴사나 조직파손에 대해서 생리학적 보호기전으로 급성 또는 만성 염증반응이 관여하고 있는데, 이는 repair system을 증강시키거나 상해를 제한시키기 위해서 짜여진 일련의 세포의 생리적인 활성기전이며, 이는 모든 조직에서 기본적으로 조화롭게 잘 조절되어 지는 것으로 알려져 있다. 그러나 ROS와 RNS의 파괴적 성향 때문에 이들이 과다생성되거나 상향조절 되면 그 결과로 세포와 조직의 손상을 초래하는 주원인이 되는 것으로 알려졌다. 특히 노화된 생물에 있어서 생리적 조절이 손상된 것으로 알려진 염증반응은 pro-inflammatory state (초기염증단계)가 지속적으로 반복되어 일어나는 만성적인 염증반응을 의미하며, 이들 염증반응이 잘 조절되지 못할 경우 노화촉진이나 노인성 질환으로 연결될 것이다.

Macrophage, neutrophil 등과 같은 면역 세포들에서는 다량으로 생성되는 ROS와 RNS들은 감염이나 염증반응에서 이물질을 제거하는데 중요한 역할을 한다. 또한 그들은 면역계를 활성화시키는데 중요한 역할을 하지만, 과다한 양이 장기간 지속적으로 생성되어 축적하게 되면 세포구성성분의 손상을 초래하게 된다. 예를 들면, neutrophil, monocyte, eosinophil, macrophage와 같은 세포들에 있어 NADPH oxidase에 의한 과다한 O₂^-의 생성은 염증반응에 의해 일어나는 조직손상의 주요원인이 된다.³⁾

NF-κB는 여러가지 자극에 의해 반응되는 것으로 알려진 redox 감수성 전사인자이다. ⁷⁾ NF-κB, 염증 및 산화적 스트레스 간 복잡한 관계는 NF-κB 조절에 의해 ROS와 redox 상태에 따라 정교하게 조절된다. NF-κB계는 초파리에서 포유동물까지 광범위하게 여러 유기체에서 확인되었고 빠른 유전자 발현 유도를 통해 방어에 관련된 여러 반응들에서 중추적 역할을 하는 것으로 알려졌다. 특히 NF-κB는 iNOS, COX-2, acute-phase proteins, immunoreceptors, 세포 adhesion molecules, 다양한 염증성 cytokines의 발현을 조절한다.⁸⁾ NF-κB는 유전자 발현을 통해 apoptosis, 종양형성, 세포증식, 염증, 면역반응을 조절한다. NF-κB의 활성화와 그것에 의한 유전자 발현은 노화, 암, 동맥경화증, 방사능에 의한 조직 손상, 비루스성 복제, 급성염증상태, 조직이식 숙주반응, 독성/ 부패성 조직 손상 등을 포함하는 여러 가지 병리적인 상태와 관련되어 있다.⁹⁾ 그리하여 최근 NF-κB의 활성화를 조절할 수 있는 인자들은 치료적 지표가 될 가능성이 높다.

다른 전사인자와는 다르게 NF-κB 단백질은 IκB라 불리우는 저해성 component에 의해 불활성상태로 세포질에 존재한다. NF-κB는 p50(NFκB1), p52(NFκB2), p65(Rel-A), c-Rel과 Rel-B와 같은 Rel계 homodimer나 heterodimer이다.¹⁰⁾ 포유동물에서 대부분 널리 분포된 κB-결합인자는 p50과 p65 단백질을 구성하는 heterodimer이다. IκB의 인산화와 일련의 분해과정을 통해 핵으로 NF-κB의 전이가 일어난다. NF-κB 활성화에 관여하는 인자들은 TNFα, lymphotoxin과 IL-1β, mitogens, bacterial LPS, 단백질합성 저해제, 산화적 스트레스, 자외선, phorbol esters와 같은 여러가지 염증성 cytokines 등이있다.¹¹⁾ 대부분 이 물질들은 ROS를 발생하는 것으로 알려져 있다. 더구나 이 NF-κB 활성화는 화학적으로 광범위한 항산화제에 의해 저해된다.¹²⁾ 이러한 연구는 redox-sensitive NF-κB 활성화는 대부분 산화반응에 의해 촉진된다.

염증반응이 노화과정과 노인성 질환에 밀접하게 관련됨이 최근 명확히 밝혀지고있다. 알쯔하이머질환과 혈관성 질병의 경우는 항염증 약물의 투여에 의해 증세가 개선됨이 잘 알려져 있다. 노화 과정과 노인성 질환에는 NF-κB의 활성화를 초래하는 ROS와 RNS 반응이 밀접하게 관련되어 있다. 그래서 NF-κB는 염증과정에서 중심적 위치를 차지하는 key regulator이다. 최근 저자들이 제안한 노화의 분자염증가설에서도 NF-κB가 주된 역할을 담당하고 있다는 알 수 있었다.^13-15) 노화 과정에서 여러가지 산화 스트레스에 의해서 여러조직들의 손상을 초래하여, 염증세포들의 염증성 cytokine 유도 및 활성화를 가져와 염증반응을 지속적으로 증폭시킬 것이다. 표1에 나타낸 바와 같이 최근 본 연구실에서 규명된 염증관련 지표들이 노화가 진행됨에 따라 염증반응과 똑같이 변화하였으며, 항노화 작용을 나타낸다고 잘 알려진 식이제한 (Calorie restriction)에 의해 이들 염증관련 지표들이 조절됨을 확인할 수 있었다.

이들 연구결과들과 기존 염증 관련된 타연구자들의 연구결과를 바탕으로 노화과정에 염증반응이 중요하게 관여한다는 노화의 새로운 가설을 제안하게 되었다. 즉, cytokines은 COX-2, iNOS, XOD을 포함하여 proinflammatory 효소의 유도, 활성화 그리고 NADPH oxidase 에 의한 O2^-의 발생, ROS 및 RNS을 생성한다. 결국 축적된 ONOO^-, OH, H₂O₂, O2^-는 염증반응의 증폭을 야기하며 세포의 항상성 상실을 가져와, 노화 및 노인성 질환을 초래한다는 것이 노화의 분자염증가설이다 (그림 1).

<그림 1. 노화의 분자염증가설>

특히 혈관노화의 원인으로 염증과정에 대해 저자들이 제안한 분자염증가설은 노화과정과 노인성 질환의 관련성과 원인 및 분자기전을 규명하는 새로운 실마리를 제공해 줄 것이다. 특히 최근 Spindler박사연구팀¹⁶⁾의 마우스 간 조직의 DNA chip 연구결과와 Weindruch^17,18,19)은 마우스 근육 및 뇌와 원숭이 근육 조직은 DNA chip연구결과 및 염증관련 유전자들이 노화과정에서 upregulation된 것이 식이제한에 의해 억제된다고 보고를 하였다. 노화과정에 염증관련 유전자의 변화가 현저하다는 결과를 보고하였는데, 이들은 노화의 분자염증가설을 강력히 지지해 주고 있다.

최근 일본의 백세 노인들의 연구결과에 따르면 백세 이상의 노인들에 있어서 C-reactive protein (CRP)이 높은 수치를 나타내고, 또한 homocysteine과 von Willbrand factor가 혈중에 증가되어 있어 백세노인에 있어서 염증반응 특히 혈관염증반응이 항진되어 있다는 사실을 보고하였다. 백세노인에서 염증반응이 항진되어 있다는 사실은 앞에서 언급한 노화의 분자염증가설을 강력히 지지해주고 있다.²⁰⁾

2) 혈관노화에서 분자염증 반응

노화과정에서 염증과정은 혈관 내피세포와 평활근세포의 나이에 따른 변화에서 잘 나타나는데, 특히 동맥경화증과 당뇨병의 혈관변성에서 잘 나타난다. 이 증거는 염증반응이 주요 혈관질환과 밀접한 관계가 있음을 알 수 있다.²¹⁾ 혈관 내피세포는 조직과 혈장 간 interface를 형성하기 때문에 외적 스트레스에 혈관내피세포는 쉽게 노출되어 손상되기 쉽다. 스트레스나 혈관내피세포의 손상에 의해 내피세포는 정상적인 혈관 tone과 혈류를 유지하기 위해 적당한 생리적 반응을 개시한다. 이때 대개 백혈구 자극과 prothrombogenic surface의 혈관 침투성의 증가가 나타난다. 이 염증반응과정에서 내피세포는 많은 염증발생에 주요한 역할을 한다.²²⁾

Cytokines과 다른 proinflammatory 인자의 활성은 아마 미세혈관의 변성을 가져와 증가된 혈관 투과성을 초래하여 임상적 염증반응이 일어난다. 염증반응과 혈관노화 간 상관관계를 이해하기 위해 염증과정의 다단계 과정 모델로 설명될 수 있다.²³⁾ ROS 및 RNS의 나이에 따른 증가는 산화환원반응의 균형을 파괴할 수 있고 NF-κB 활성화를 가져온다. 염증반응과 혈관변화에서 NF-κB 활성변화의 의미는 다음의 2가지이다. 첫째, NF-κB는 IL-1, IL-6, IL-8 과 TNFα을 함유하는 일부 주요 proinflammatory proteins의 유전자 발현 조절에서 중심 위치를 차지하며, 두번째, NF-κB는 COX-2와 iNOS의 활성화를 조절하며 염증 발생과 정상적 혈관기능의 유지에서 주요 역할을 한다.²³⁾ 혈관노화의 대표적인 예인 동맥경화증은 NF-κB 활성의 지속적인 활성화에 의해서 초래되는 만성 염증과 혈관평활근세포 증식과정에 의해 일어난다. Kranzhofer 등 (1999)은 동맥경화 병소에서 평활근 세포, macrophage 및 내피세포의 NF-κB 활성이 증가되어 있다고 보고하였다. 병소 형성을 촉진하기 위한 잠정적 병인인자인 산화된 LDL은 내피세포에서 NF-κB의 활성을 자극할 것으로 증명되었다.²⁴⁾ VLDL의 높은 수치나 혹은 NF-κB의 활성화에 의해 동맥경화 병소의 생성를 촉진할 것으로 증명되었다. 또한 일부 보고에 의하면 advanced glycated endproducts(AGEs)이라 불리워지는 산화된 단백질에 의해서도 NF-κB 활성화가 초래되었다.²⁵⁾ 최근, Kranzhofer 등은²⁶⁾ 동맥경화증의 지표로 혈관벽에서 만성염증을 유도하고 NF-κB 활성을 통해 평활근 세포에서 염증반응을 알아내기 위해 angiotension (혈관팽창)을 검토하였다. 염증의 활성화나 증식 자극은 monocyte나 macrophage의 배양, 내피세포, 평활근세포, T 세포의 배양에서 증명되었고 동맥경화 병소에서 주요한 역할을 한다고 한다.²⁷⁾ 동맥경화 병소에서 유도되는 여러 염증성 단백질인 TNFα, IL-1, MCSF, GM-CSF, monoctyte chemotactic protein-1, 조직인자, VCAM, ICAM-1, ELAM-1, c-myc등은 NF-κB에 의해 유전자발현이 조절된다. Endothelium이 혈관으로부터 제거하면 재생된 endothelium은 몇 주나 몇 개월 동안 NO을 분비할 수 없다는 증명되었다.²⁸⁾ 저산소증이나 내피의 기능장애시 endothelium은 endothelin, angiotensin II, EDGF와 같은 혈관수축인자들을 유리한다.²⁹⁾ 손상부위에 모여드는 혈소판은 TXA2, serotonin, epinephrine을 함유하며 다양하고 강력한 혈관수축인자들을 생성하는데, 이들 생물활성 물질들이 더욱더 혈관수축을 초래한다.

3) Alzheimer disease에서 분자염증반응

비록 일부 주요 질병에서 염증과정의 관련성에 대해 오래전부터 잘 알려져 있다. 알려졌다 하더라도 노화과정에서 그것의 관련성은 “Dementia (치매)의 염증가설”에s서 McGeer에 의한 최근 제안될 때까지 높은 평가를 받지 못했다.³⁰⁾ McGeer의 가설은 심장혈관질병에 대한 민감성과 염증과정과의 관련성은 Ridker와 그의 동료에 의한 일부 보고에 의해 강화되었다.³¹⁾ 이 연구자들은 혈관 염증질병에 우수한 지표인 CRP을 측정함에 의해 평가되는 심장질병 위험의 중요성을 증명하는 주요 연구들을 처음 행하였다.³²⁾ 파킨슨 질병과 Alzheimer disease (AD)와 같은 신경성질병은 ROS 생성에 의해 유발되며, 특히, 뉴우런을 직접 공격하기도 하며, 또한 이들 ROS가 NF-B의 조절을 통한 시그널 분자로서 기능을 할 것이다. 예로 Kaltschmidt 등³³⁾은 AD의 특징인 amyloid peptide들은 유의한 NF-B활성을 유도하며 메신저로 ROS를 필요로 한다고 보고하였다. NF-B활성은 AD로써 신경변성과 반응시에 관여할 수 있는 여러가지 유전자의 전사 활성화를 가져온다.^34,35) 다른 알려진 관여인자들에는 TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8, GM-CSF, interferon, MHC class I, VCAM-1, ICAM-1, NOS 유전자이다.^34-38) 일부 연구들은 AD의 신경변성 효과들은 IL-6과 같은 proinflammatory cytokines의 탓일 수도 있다는 보고도 있다.^30,31)

활성화된 글리아(glia)에서 상승된 NO는 NF-B 활성화를 통해 AD에서 일어날 것으로 알려진 산화적 스트레스의 잠정적인 요인이다.³⁸⁾ 실제로 산화적 스트레스는 일찍이 보고된 바와 같이 Aβ(amyloid beta)의 증가된 유리로 인해 염증을 촉진할 것으로 생각된다. 예로 Aβ는 직접적으로 microglia을 활성화하여³⁹⁾ 여러가지 염증 cytokines인 IL-1α, IL-1β, IL-6와 TNFα을 생성한다. 뇌에서 과산화 환경에 의한 NF-B의 활성화는 염증에 관련된 유전자의 유도를 가져온다는 것은 잘 보고되어 있다. NF-B 활성화는 또한 amyloid peptide precursor(APP) 수준을 증가시켜 결과적으로 APP promoter가 NF-B-binding sequences을 함유함으로 Aβ을 유리한다.⁴⁰⁾ 더 나아가 산화적 스트레스는 칼슘 항상성의 파괴에 관여하며, 칼슘의 상승된 수준은 phospholipase A2의 활성화를 촉진할 것이며, 그리하여 염증 자극제로 알려진 leukotrienes과 prostaglandins의 일련의 형성과 arachidonic acid의 해리를 가져온다.⁴¹⁾

이상에서 보는 바와 같이 노화과정뿐만 아니라 치매, 동맥경화, 당뇨병, 암 등의 노인성 질환에 서로 염증반응이 관련되어 있는 연구보고가 점점 늘어가고 있다.

2. 에너지 대사 조절에 의한 수명연장

효모에서부터 영장류에까지 이르는 다양한 종에서 식이제한이 노화를 지연시키는 효과적인 방법임이 밝혀짐에 따라 노화과정에서의 에너지 대사 (energy metabolism)에 관한 연구에 세계적으로 많은 관심이 높아지고 있으나 아직 그 기작은 불분명하다. 최근의 연구에 의하면 이러한 에너지 대사에 관여하는 조절 유전자를 변이 시키면 수명연장의 효과가 있는 것으로 보고 되고 있다. 에너지 대사와 노화와의 관련성을 알아보는 실험은 효모, 선충, 과실파리 등에서 현재 활발히 연구되고 있다. 미국의 한 연구팀에 의해 효모 (Saccharomyces cerevisiae)의 노화조절 유전자 SIR-2(Silent Information Regulator-2)의 기능이 규명되었으며, SIR-2 유전자가 작동하기 위해서는 세포의 대사율과 밀접한 연관성이 있는 조효소인 NAD가 필요하며 SIR-2 유전자는 세포의 대사율이 어느 정도인지를 감지하고 게놈을 어느 정도 활동 정지시켜야 할지를 결정하는 것으로 생각되어지고 있다.⁴²⁾ 종래의 연구에 의하면 효모, 선충, 쥐 그리고 영장류는 식이를 제한하면 수명이 연장된다고 밝혀져 있으며, 즉 생명체의 칼로리 섭취가 부족하면 NAD 분비량이 올라가고 이에 대한 반응으로 SIR-2가 게놈의 활동을 정지시켜 수명을 연장시키는 것으로 생각된다.⁴³⁾ 또한, 과실파리와 선충에서는 insulin/IGF-1 (insulin like growth factor-1)의 대사과정 억제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 과실파리의 insulin-receptor substrate (IRS)를 null mutation 시킨 결과 수명이 약 45% 정도 증가함이 보고되었으며 선충에서도 insulin/IGF-1 대사과정을 조절한 결과 비슷한 효과를 보이는 것으로 알려졌다.⁴⁴⁾ 아직까지 사람에게서 이러한 에너지 대사를 조절한 연구의 결과는 보고 되어 있지 않으나 비슷한 효과를 가질 것으로 예상이 되며 흰쥐 및 사람과 가까운 원숭이에서 식이제한에 의한 에너지 대사를 조절하면 노화를 지연시키고 수명연장의 효과를 나타내는 것이 확인되었다.⁴⁵⁾

식이제한은 산화적 스트레스를 줄임으로써 수명연장 효과를 가져오는 것으로 생각되며, 아직 식이제한과 에너지 대사와 관련된 기전은 정확하게 밝혀지지는 않았으나, 아마도 식이제한에 의해 에너지 소비(energy expenditure)가 감소하기 때문일 것으로 생각되어지고 있다. 즉 에너지 소비가 감소하게 되면 미토콘드리아와 상호 작용하는 산소 분자량이 줄어들게 되고 그 결과 활성 산소종의 생성이 줄어들게 되므로 수명이 연장되는 것으로 생각되어지고 있으며 이를 규명하기 위한 실험들이 현재 진행 중에 있다. 미국 볼티모어 국립노화 연구소 (NIH/NIA)의 George Roth 박사가 이끄는 연구팀은 최근 연구 보고에서 체온과 인슐린 수치가 낮고, DHEAS 수준이 높은 사람이 오래 사는 것으로 나타났으며, 동물실험 결과 이는 낮은 신진대사율과 관련이 있을 가능성이 제기되었다.⁴⁵⁾ 이번 조사에서 나타난 사람의 수명과 신진대사율간에 존재하는 것으로 보이는 관계는 칼로리를 30% 제한한 실험동물을 통해 얻어진 것이다. 이 동물들은 정상적인 먹이를 먹는 다른 동물들보다 40%나 더 오래 사는 것으로 나타났다. 이들은 또한 평균 체온과 인슐린 수준이 낮고, dehydroepiandrosterone 수준은 높은 것으로 나타났다.⁴⁵⁾

마우스와 인간에서는 같은 포유류에서도 수명의 길이는 전혀 다른데 각각의 노화는 과연 같게 일어나는 것일까? 효모, 선충, 초파리라는 생물의 수명이나 노화의 표현형은 더욱 크게 차이가 있는 데도 그것들을 이용한 노화·수명연구에 보편성을 찾을 수 있는 것일까? 이런 것들은 어느 것이나 매우 중요한 의문이며, 그 배후에는 생물은 「왜」노화하고 수명을 가지고 있는 것인가? 라는 본질적인 의문이 가로놓여져 있다. 이 의문에 답하기 위해서는 여러 생물종을 살펴보아 노화·수명의 진화의 본질을 찾는 것이 중요하다. 각종 생물에서 노화·수명의 메커니즘은 분명 각각의 생물종에 고유의 생활력에 밀접하게 관계하여 진화해 왔을 것이다. 그러나 예를 들어 포유류에서는 중년기 이후의 사망률의 기하급수적 상승과 난자의 고갈은 공통적으로 보이는 노화의 패턴이며, 노화에 따르는 많은 생리학적 변화가 매우 유사한 상대적 시간스케일로 관찰된다.⁴⁶⁾ 더욱이 후에 서술하는 바와 같이 최근의 선충과 초파리에서의 분자유전학적인 해석은 이 2개의 다른 생물종에서 인슐린/IGF-Ⅰ·시그널전달계가 노화와 수명의 제어에 중요한 공통의 메커니즘인 것을 나타내었다⁴²⁾ (그림2). 이러한 사실은 생물은 「왜」 노화하는 것일까? 라는 의문에 대해서 진화적 공통항으로서의 메커니즘이 존재할 가능성을 시사하고 있다.

<그림2. 진화적으로 보존되어 있는 노화, 수명의 제어기구>

이상에서 선충이나 초파리에서 장수 mutant의 수명연장 해석에서, Insulin/IGF-1 signaling계의 변화 및 그들에 의한 energy 대사계의 변화가 노화 및 수명을 제어하는 중요한 요인이라는 것이 명확히 밝혀지게 되었다. 그래서 마우스의 Insulin signaling 전달계에 선충과 동일한 변화를 도입하면 당뇨병이나 대사이상을 초래하여, 수명이 오히려 짧아졌다. 그러나 Shimokawa가 제작한 transgenic rat에서의 연구나 미국의 변이 마우스를 이용한 연구에서 포유류에서는 IGF-1 signaling를 억제한 경우에 장수한다는 것이 밝혀지게 되었다.⁴⁷⁾

IGF-1계의 제어는 결과적으로 insulin 전달계에도 영향을 미친다는 것이 보고되어, 포유류에서도 노화 및 수명의 제어에 insulin/IGF-1계 및 에너지 대사의 중요성이 주목되고 있으나, 그 분자기전은 아직 밝혀져있지 않다. 또한 종래부터 노화지연, 수명연장 실험 모델로서 널리 이용되고 있는 칼로리 제한에도, Insulin/IGF-1계가 억제되었다. 그러나, IGF-1억제모델 및 칼로리 제한 모델에서는 노화 및 수명제어의 기전이 다소 다르다는 것이 미국의 변이 마우스 및 Shimokawa의 transgenic mice에서 시사되었다.^48,49) 현재 이 2종의 모델에서 노화지연기구의 분자기전이 구체적으로 주목받고 있다. 그래서 저자들은 IGF-1 억제 흰쥐 모델과 칼로리 제한 흰쥐 모델의 항노화, 수명연장의 분자기전의 상이점과 유사점을 비교 검토하여 포유류의 노화제어기전을 분자수준에서 규명하고자 한다. 또한 이 모델에 LPS로 염증을 유발한 경우에 각 모델들의 LPS에 대한 반응성을 검토하여 노화의 염증가설의 측면에서 노화조절기전을 분자수준에서 규명하고자 한다. 또 한편으로 식이제한이나 IGF-1 억제 모델계와 같이 수명을 연장시킬 수 있는 신물질들을 천연자생식물들로부터 분리정제하고, 이들 물질들의 분자기전을 DNA chip이나 proteomics로 규명하게 된다면 진시황제 때부터 시작된 항노화 연구가 결실을 맺게 될 것이다. 이러한 시도는 단지 수명 연장뿐만 아니라 노화관련 질환을 조절할 수 있는 길이 열리므로 인해 인간 삶의 질 향상에 크게 기여하리라 생각된다.

▶ 사 사

본 연구는 21세기 프론티어연구개발사업 자생식물이용기술개발사업단의 연구비 (PF002201-07/08)에 의해 수향되었으며 이에 감사드립니다.

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