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약물전달방법 (Drug Delivery System) 개요 및 최근 연구 동향

신병철, 책임연구원, 김문석, 선임연구원
한국화학연구원, 나노생체재료연구팀

1. 기술의 개요

일반적으로 인체의 질병이나 손상된 부위를 치료하기 위하여 특정한 의약품을 사용하게 되는데, 이때 의약품에 의한 치료 효과를 극대화시키고 인체의 부작용을 최소화하기 위한 목적으로 약물전달 시스템 (Drug delivery system; DDS)이 이용되어지 고 있다. 약물전달 시스템은 의약품의 단순한 배합에서부터 고도의 기능성을 갖는 제형까지 통칭하는 것으로 경구, 주사, 경피, 점막, 이식 등 인체의 다양한 경로를 통하여 환자에게 적용되고 있다. 다양한 경로를 통해 체내에 투여된 약물은 혈액과 림프계의 운 반 경로를 통하여 생체막과 장기 등으로 이동하므로서 특정 부위에 도달하게 된다. 약물은 질환 부위에 분포되어 있는 수용체와 결합하게 되어 치 료 효과를 나타내게 되고, 일부는 인체의 대사체계와 간 등에 의하여 대사되어 인체 밖으로 배출되어진다.

약물 치료 시 최적의 효능과 안전성을 얻기 위해서는 약물이 특정한 작용부위에 선택적으로 도달해야 하기 때문에 다양한 방법을 사용하여 투여부위로부터 약물이 체외로 배설될때까지의 체내 동태를 제어하는 것이 필요하다. 그러므로 최대의 약 효를 얻을 수 있는 효과적인 약물송달시스템을 개발하기 위해서는 약물의 작용부위, 투여경로, 및 약물이 작용부위로 도달하기 위해 통과하는 경로와 장애물 등에 대한 이해가 필요하다. 이상적이 약물 투여 방법은 약을 적용한 즉시 약효가 나타나고, 치료기간 중 일정한 혈중농도를 유지하며, 치료 종 료 시 즉시 약효가 중단된 후, 체내에서 제거되는 것이다. 즉 원하는 시간동안 원하는 양을 질환부위에만 제공하는 것이 필요하다. 그러나 일련 의약물 전달과정에서 인체의 정상부위에 과량의 약물이 작용 하므로 서 부작용을 나타내거나 낮은 혈중 농도로 인하여 치료 효과가 작아지거나 치료효과를 만족하기위하여 빈번한 투여를 해야 하는 경우가 많이 발생하고 있다. 또한, 주사와 같이 환자가 심리적으로 기피하는 경우 투여 경로 를 변경해야할 경우도 있다. 그러므로 투여된 약물의 생체이용율의 증진, 치료효과의 향상, 환자의 약물 복용 순응도의 증가 등을 위해 새로운 약물 전달 방법이 활발이 연구되어 지고 있다.

약물전달 시스템은 경피 전달 (Transdermal delivery), 경구 전달 (Oral delivery), 점막전달 (Mucosal delivery), 이식 전달 (Implant delivery) 그리고 주사제 (Parenteral delivery) 등 매우 다양한 방법으 로 개발되어져 인체에 적용되고 있다. 여기서는 약물의 이해와 그 제형화 및 최근의 연구 동향의 대표적인 기술에 국한하여 언급하기로 한다.

2. 약물의 체내 흡수

약물의 체내 동태 즉 체내 이행과 변화는 복잡한 과정이지만, 크게 흡수, 분포, 대사, 배설 등으로 나 누어 해석 되어질 수 있다. 약물은 체중, 연령, 성, 임신, 인종, 체온, 생체 리듬, 유전인자, 영양 상태, 약물 상호작용, 투여 제형 등에 의해 그 효과가 틀려진다. 그러므로 약물의 기본적인 인체 흡수는 다음과 같이 약물의 고유 특성 에 의해 영향을 받는다. 우선 약물 입자의 크기는 흡수에 크게 양향을 미친다. 미세화된 약물입자는 큰 표면적을 갖으며 표면적이 클수록 용해속도가 커지면서 흡수는 빨라진다. 그러나 극단적으로 미세화된 분말은 표면에 공기가 흡착되어 유효 표면적이 감소되어 용해속도가 오히려 감소한다. 약물의 수용성과 지용성 성질은 생체막의 지용성 성질에 영향을 미쳐 약물의 수동확산에 영향을 미치어 흡수속도에 영향을 준다. 또한 무정형 약물은 용해 시 결정의 격자 에너지를 극복할 필요가 없기 때문에 결정형에 비해 비교적 쉽게 용해, 흡수될수 있다. 약물 결정의 무수물이 수화물보다 수중에서 용해 속도 가 크다. 염 형태의 약물은 물에 쉽게 해리되어 비해리형의 산이나 염기보다 용해가 빠르다. 이와 같이 약물의 용해 및 흡수 특성에 영향을 미 치는 변동인자를 조절하는 것이 약물 작용을 제어하는 중요한 수단이 된다.

3. 제형의 설계

약물 그 자체로의 투여는 심리적 요인에 의해 쉽게 이루어지기 힘들기 때문에 약물을 중합체등을 이용 하여 제형의 형태로 설계, 제조하여 투여하는 방법이 사용되어지고 있다. 제형의 선택은 주어진 약물 요법의 임상 결과에서 약물의 선택만큼 중요할 수 있다. 사실상 어떠한 약물의 경우에도 제형 혹은 그 제조법에 따라 위장관의 흡수속도 혹은 흡수량에 2-5배의 차이가 나는 경우도 있다.

중합체 골격의 대부분은 생체내에서 분해되어 수용성을 나타내야 한다. 이러한 목적으로 사용될 천연 및 합성 중합체는 저렴한 가격에 구입이 용이해야 하며, 충분한 순도, 용해도 및 안정성을 나타내며, 인체내의 면역원성이 없으며, 생체와 적합해 야하는 등의 여러 특성이 요구된다. 대표적인 중합체로는 알부민, 당 단백질, 지질 단백질, 올리고당, 렉틴, 올리고핵산염, 폴리아미노산 등 의 천연중합체와 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 포비돈 (PVP), 폴리-L-라이신 (poly-L-lysine) 등의 합성 중합체등이 있다.

제조된 제형으로부터 약물의 방출은 단순확산, 화학반응 그리고 용매에 의한 활성화 등에 의해 일어난 다. 약물을 고분자 중합체를 이용 제형으로 제조, 방출하는 시스템은 다음의 그림 1과 같이 크게 5가지로 분류 되어질 수 있다. a와 같이 약물을 고 분자로 코팅한 시스템은 고분자 막을 통해 약물이 분산되고 이 과정이 율속단계로서 약물의 지속적 방출을 만들기에 용이하다. 약물을 인체내에서 생분해되는 고분자 매트릭스내에 균일하게 분포되도록 만든 시스템 b은 약물의 확산에 의해 방출된다. c의 경우는 약물을 포함한 고분자 가 화학적 작용에 의해 분해되면서 약물을 방출한다. d는 인체내의 여러 용매에 의해 중합체를 팽윤하게 하여 삼투압 효과를 유발 약물을 방출하며, e는 물이 중합체 안으로 스며든 후 삼투압에 의해 세공을 형성하고 이 세공을 통해 약물을 방출하는 형태를 나타낸다.

그림 1. 방출 제어의 원리

4. 약물 작용과 혈중 농도

제형화된 약물의 약리 효과 및 임상 효과의 정도를 정량화하는 것은 특수한 경우를 제외하고는 쉽지 않지만, 약물의 혈중 농도나 요배설량을 측정하는 것이 비교적 용이하다. 특히 약물 투여 후 약물의 혈중 농도 변화를 경시적으로 관측해서 얻은 혈중 농도-시간 곡선으로부터 약물의 체내 동태에 관한 다양하고 유용한 정보를 얻을 수 있다. 약물에 따라서 약효를 측정하기가 힘들고 또한 예방 목적으로 사용하는 경우가 있는데, 이때 주의하여야 할 것은 독성이 나타나거나 반대로 약효가 없을수가 있다는 점이다. 이런 경우에 목표로 하는 약물 농도를 도달 시키는데는 합리적인 설계가 필요하다. 요구되는 목표 농도를 이루는데는 우선 치료농도 범위 (Therapetic range) 라 하는 바람직한 범위가 요구 결정되어져야 한다. 독성이 없는 약물에 있어서는 상한선은 제한을 받지 않는다. 그러나 일반적으로 독성이 환자의 5-10%가 넘지 않도록 하는 농도를 상한선으로 한다.

그림 2는 약물 투여 후 약물의 혈중농도의 시간적 변화를 나타내고 있다. A의 경우와 같 이 주사에 의한 약물 투여는 전신에 분포할 때까지의 장벽이 매우 적으므로 약효의 발현이 빠르며 정맥내 주사에서는 직접 혈관에 투여되므로 약효도 신속, 확실하지만 부작용도 일어나기 쉽다. 일반적 약물의 투여는 B의 형태의 곡선을 보인다. 즉 혈중의 약물 농도가 처음에는 상승하고 정점에 도달한 후 감소하는 형태를 보여준다. 실제로 약물요법을 시행하는 경우에는 혈장내의 약 물 농도를 치료농도 범위에서 유지하기 위하여 반복적으로 투여하거나 혹은 지속적으로 주입하게 된다 (C). 따라서 적당한 유지 용량을 계산하는 것은 매우 중요하다. 그러므로 약물이 지나치게 빨리 체외로 소실되는 않고 서서히 방출되어 치료농도 범위를 오래 지 속시켜 약물 방출 속도를 지속적으로 유지하기 위한 제형 시스템이 필요하다. (D, 지속형 약물 방출시스템)

그림 2. 약물 투여 후 약물의 혈중농도의 시간적 변화

5. 최근 연구 동향

5-1. 약물전달용 나노입자 종류

최적의 치료 효과를 얻지 못하고 있는 약물을 새로운 형태의 제형으로 설계하여 특정 부위로 송달하거나 생리 활성 물질을 원하는 표적 부위로 송달시키려는 여러 방법으로서 표적 지향적 송달체를 사용해 불필요한 분포를 억제하여 비표적 부위를 보 호하고 표적부위로만 약물을 송달하는 방법이 개발되어졌다. 특히, 최근 관심을 갖는 분야중의 하나인 약물전달용 나노 입자의 응용 범위는 입자 자체의 크기뿐만 아니라 입자의 고기능화에 연구의 초점이 맞추어 지고 있다. 대표적인 약물전달용 나노 입자의 제조 방법으로는 자가유화 확산법을 이용한 고분자성 나노입자, 이온성 고분자의 complex 반응을 이용한 고분자 나노입자, 친수/친유성 그룹을 갖는 block copolymer 등을 이용한 마이셀 형성을 통한 나노입자, 덴드리머를 이용한 Star-like polymer의 합성, 그리고 인지질을 이용한 친수성 캡슐형태의 나노 리포좀 (nanosome) 등이 있다. 또한, 이러한 나노 입자 의 의약전달 시스템으로 활용은 다양한 방법으로 시도되고 있으며 그중 대 표적인 예로서 백신, 면역 조절제로 사용되는 virus-like particles, 난용성 약물의 나노 입자화를 통한 가용화 기술, 경구나 점막전달용 제제, 유전체 (DNA) 전달용 나노입자 그리고 항암제와 같이 특이한 부위에만 전달되는 표적지향형 (targeting) 약물전달과 같은 용도로 연구 또는 활용 되어지고 있다.

5-2. 난용성 약물의 제형

일반적으로 난용성 약물을 사용해서 제형화된 제품은 약물의 흡수가 생체내로 원하는 만큼 이루어지 지 않아 약물 효능 발현에 제한을 받게 된다. 이러한 문제점을 해결하고자 많은 연구자들이 노력한 결과의 하나로 약물의 크기를 나노 크기로 입자화 하여 경구제, 주사제 (정맥주사, 근육주사 등), 국소투여 뿐만 아니라, 나노 크기의 액상 분산체를 정제, 캅셀 등으로 제조하여 난용성 약물의 생체이용률을 증진시키는 연구가 진행되고 있다. 이러한 나노 크기의 결정체는 약물의 크기를 감소시킴으로써 실제 복용하였을 때 약물의 표면적이 상대적으로 증가되어 용해도가 증가되고, 이는 약물의 흡수율을 증진시켜 생체이용률의 향상을 꾀할 수 있다는 것이다.

5-3. 나노좀 (nanosomes)

약물의 전달 매개체로 약 30년전부터 인식되어져온 리포좀 (liposome) 은 최근 크게 주목 받고 있다. Phospholipid와 항암제 수용액으로 리포좀을 제조 하면 단일 이중층 또는 다층 (100∼800 nm) 리포좀을 형성하고, 이렇 게 형성된 나노 리포좀은 인체내에서 오랜시간 유지 지속될수 있고, 표적지향형 이 가능한 장점 등을 갖고 있다.

5-4. 입자형 면역조절제

최근에는 기존 제조되어 있는 약물 이외에 여러 가지 백신, 면역 조절제를 치료의 목적으로 약물로 이용하고 있다. 백신, 면역 조절제가 나노좀 또는 나노입자 형태로 구성되어 있는 것을 Virosome이라 일컫는다. Virosome은 바이러스 표면 단백질을 지질의 표면에 코팅하여 바이러스의 항원성을 지니게 하고 입자의 크기도 바이러스와 유사하여 세포의 인식 또는 흡수를 용이하 게 조작한 것으로 현재 이 같은 Virosome은 인프렌자 백신 시장에 적용 단계에 있다. 변형된 리포좀 구조를 갖는 cochleates는 소동물에서 전신성 및 점막 적용형 면역조절제로 시험중이며 중합형 리포좀은 장내에서 안정성이 향상된 것으로 나타나 점막 적용형 백신 개발에 사용 가 능성이 높다. BioDelivery Seience사가 개발한 cochleates는 Bioral이라는 명칭으로 DNA 백신을 포함하는 다양한 감염질환, 그 중에서도 특히 점막적용형 백신에 대해서 시험 중에 있다. Iscom 입자 중에서 대표적인 ISCOM은 콜레스테롤, 인지질, 사포닌 그리고 항원을 혼합하여 만들어지며 최근 가장 진보한 Iscom은 바이러스에서 추출한 당단백질을 운반하는 매체로서 influenza, feline leukemia, AIDS 바이러스에 면역 반응이 상당히 증가되는 것이 확인되었다. Virus-like particles의 이용은 MedImmune사의 유두종 바이러스에도 연구되고있으며, Chiron사의 MF59와 MEDI491의 항체 반응을 개선하기 위해 사용되고 있다. 또한, Novavax사도 HPV를 Virus-like particles에 응용하여 임상 실험 중에 있다.