바이오인

출처: 사랑나눔약사회

약물전달시스템

김종국 / 서울대학교 약학대학 교수

1. 약물전달시스템(DDS)이란?

약물은 투여가 용이하고 약리효과가 최적으로 발현될 수 있는 제형으로 개발된 후 여러 경로로 생체에 투여된다. 투여된 약물은 제형으로부터 방출된 후 흡수되고 혈류를 따라 각 장기로 분포된 다음, 대사 및 요중 배설로 소실된다. 약물의 약리효과는 생체 내 작용부위에 도달한 약물에 의해 약효가 발휘되고 다른 부위로 가는 약물은 주로 부작용의 원인이 된다. 주로 일반 약물의 약효는 혈중 약물농도에 비례하여 나타나므로 다양한 제제학적 기술로 혈중농도곡선의 모양을 조절할 필요가 있다. 물론 항암제, 유전자 물질 또는 정상 조직으로 이행되었을 때 부작용이 심한 약물은 혈중농도 조절보다는 특수한 기술을 이용하여 표적부위로의 약물 전달로 극대화시킬 필요가 있다. 따라서 약물 치료를 안정하고 효과적으로 발현하고 약물을 가능한 작용부위에 선택적으로 작용할 수 있도록 약물의 생체 내 거동을 각종 기술로 제어할 필요가 있다. 즉 약물의 부작용을 줄이고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계한 제형을 Drug Delivery System (DDS)이라고 한다.

현재 국내 제약산업은 다국적 기업의 무차별 공습으로 현재의 존재 기반을 점차적으로 잠식당하고 있는 것이 현실이고 그 현상은 더욱 더 심해질 전망이다. 이런 현실을 돌파하기 위한 방법 중 하나가 기존 약물의 단점을 개선한 DDS 제품의 개발이다. DDS 개발은 새로운 신약개발에 필요한 기간과 비용에 비해 약 1/3 이 단축되고 성공 확률도 매우 높다.

2. DDS의 연구개발 동향

전세계의 DDS시장은 220억달러 (1999년 기준)의 규모이나 앞으로 매년 15-20%의 고도성장을 거듭하여 세계 약물전달시스템(DDS) 시장이 2007년까지 1200억달러 규모로 급성장할 전망이다. 포항공대 생물학정보센터(BRIC)가 최근 발표한 세계 DDS 산업 분석? 보고서에 따르면 지난 99년까지 220억달러 수준에 머물던 DDS 시장이 나노입자와 단클론 항체 등 새로운 기술이 개발되면서 2007년에는 1200억달러의 거대 시장을 형성할 것으로 예측됐다. 이런 움직임으로 Alza 등 세계적인 DDS 개발 바이오기업들은 주요 제약회사에 DDS 기술을 이전했던 단순 사업에서 벗어나 연구개발에서 임상과 마케팅까지 사업영역을 확장하는 모습을 보이고 있다고 이 보고서는 소개했다. 특히 주요 의약품의 특허 만료에 따른 경쟁 심화와 생명공학 기술 발전에 따른 바이오 의약시장의 급성장으로 약물을 효율적이고 안전하게 전달하는 약물전달 기술의 필요성이 절실해지고 있다고 분석했다. 실제로 99년 미국 FDA에 판매 승인을 신청한 77개 의약품 중 11개 제품이 DDS이며 2000년 6월 현재 30개 DDS가 판매 승인을 신청하고 심사 중에 있는 것으로 알려졌다. 또한 기존의 경구형 DDS보다 피부를 통해 치료제를 혈액으로 직접 전달하는 경피형 제품시장이 향후 5년간 연평균 11%의 성장을 보일 것으로 전망했으며 폐를 통해 치료제를 전달하는 흡입형 DDS 기술은 약물의 특성이나 분자량 크기에 영향을 받지 않고 치료제가 즉시 작용하는 특성으로 2005년경에는 60억달러에 이르는 시장을 형성할 것으로 예측했다. DDS 시장이 이처럼 고도성장을 할 것으로 추정되는 이유는 약물 특성을 최적화하는데 DDS만큼 유효한 방법이 없기 때문이다. 또 DDS의 개발은 신물질 신약의 개발과는 달리 100-4,000만 달러의 비용과 3-5년의 개발기간만으로도 가능하기 때문이다.

3. DDS의 유형

(1) 흡수촉진형 DDS

1) 흡수촉진제 (Enhancer)를 이용하는 방법

약물의 흡수를 촉진시키는 방법으로 흡수촉진제를 이용하여 주로 경피흡수나 경점막(직장, 비강, 구강, 안구, 질)에 적용하는 제제에 적용한다. 현재 다양한 형태의 흡수촉진제가 사용된 제품이 시판되고 있다. 특히 경피제제의 개발에 있어 유효한 흡수촉진제의 개발은 필수적이다. 그러나 경구용 흡수촉진제는 희석시 촉진작용이 약해지고 과량사용시 장관에 손상을 주기 때문에 현재 경구용 흡수촉진제가 발견되기는 어려울 것 같다.

2) Prodrug이나 복합체 (Complex)를 만드는 방법

주로 약물의 지용성을 높여줌으로써 흡수를 촉진시켜주는 방법으로 현재 상품화된 제품이 많다.

3) 생체필수물질의 수송계 (Transporter) 를 이용하는 방법

흡수가 잘 되지 않는 약물을 흡수하기 위해 생체필수물질의 수송계(Transporter)를 이용하는 방법으로 Transporter의 정체를 규명하여 제품의 위장관 흡수 또는 특정부위로의 이행 (예컨대 뇌로 약물을 이행)도 가능할 것으로 전망된다.

예: 경구용 세팔로스포린의 dipeptide transporter에 의한 흡수촉진

4) 새로운 투여경로를 찾는 방법

종래의 경구로는 흡수되지 않는 펩타이드성 약물이나 경구투여시 불안정하거나 초회통과효과를 많이 받는 약물에 대하여 구강, 안구, 질, 직장, 피부, 폐 등 새로운 투여경로를 찾는 방법이다.

5) 이온토프레시스 (iontophresis)

정전기적 반발력을 구동력으로 피부 흡수가 곤란하거나 또는 거대분자약물(예:인슐린)을 경피투과시키는 방법으로 현재 연구중이고 일부제품은 시판중이다. 현재 경피제제 개발기술의 한 분야로 펩타이드나 단백질약물의 TDS 제품개발에 응용되고 있으나 현재까지 이온토프레시스 기술로 펩타이드나 단백질약물을 TDS 제제로 제품화에 성공한 사례는 없다.

- 시판제품: 국소마취제인 리도카인을 마취목적으로 흡수 촉진 시킨 TDS (일본)

- 인슐린패취: 동신제약이 세계 최초로 개발하였고 임상까지 완료하여 저용량의 인슐린은 제품허가까지 완료하였으나 제반문제로 1998년 현재 시판되지 못함.

(2) 약효지속형 DDS

복용 후 흡수부위에서 신속히 녹고 투여부위로부터 속도가 큰 약물 중에서는 체내로부터의 소실이 크기 때문에 빈번히 투여하지 않으면 유효혈중농도를 유지하기가 힘들고 따라서 약효도 오래가지 못하는 문제점을 갖고 있는 약물도 적지 않다. 이런 약물들을 제제학적으로 수식하여 약물이 체내에 투여된 후 제제로부터 서서히 방출되게 하여 약물의 혈중농도을 높게 유지하여 약효를 지속적으로 유지하게 하는 DDS로 서방출성을 이용한 약효의 지속화 DDS는 주로 경구 투여제제에 한정되었으나 이제는 경피투여제, 경점막투여제 및 기타제제에 이르기까지 다양한 경로에 대하여 시도되고 있다.

1) 경구 투여용 서방성 제제

① 삼투압 제어 시스템 (OROS System)

Oral Osmotic (OROS) 시스템은 1982년 영국에서 개발되었다. 소화관내의 물이 반투막을 통과하여 시스템 내부로 침투하면 시스템내부에 있던 삼투압 물질과 섞여 삼투압을 발생시키고 이 삼투압의 힘으로 시스템 내부에 있는 약물을 좁은 구멍(레이저로구멍을 냄)을 통하여 일정한 속도로  방출하는 제제이다. 본제제의 특징은 체내의 내부 환경(pH 등)에 관계 없이 프로그램된 대로 약물을 방출시킬 수 있다는 점이다. 이러한 Oros 시스템을 이용하여 개발된 제제는 무수히 많은데 이러한 제품은 시판 DDS제품의 blockbuster로 자리잡고 있다. 현재 제품화된 약물로는 metotrolol, salbutamol, nifedipine,  pseudoephedrine, verapamil, theophylline  등이 있고  현재에도 여러 가지 약물이  개발중이다. 

② Pulse 방출시스템 (일정 lag time후 방출되는 시스템)

대표적인 제제가  Pulsincap ( 개발사 : R.P Scherer , 미국 )인데, 불용성 body에 하이드로 겔로 만든 plug가 붙어 있고 이것을 다시 수용성 캡으로 뒤집어 씌운 캅셀제 이다. 체내에 투여 하면 cap 이 위액에 녹은 다음  plug가  팽윤하게 되어 그 힘으로 plug가 body에서 튕겨져 빠져 나오게 되고 body중에 들어 있던 약물이 방출되기 시작한다. 대장 targeting용 제제로 관심을 끌고 있다. 현재 DDS제품으로 상품화 된 것은 없고 최근 진단시약으로 FDA공인을 받았다.

③ Geomatrix System

Skyepharm사의 자회사인 Jenta Jago 사에서 상품화시킨 DDS시스템으로 이태리의 한 약대에서 개발한 제제로 간단하게 말하면 정제를 다층으로 만들어 각층의 방출을 달리하여 방출을 조절하는 시스템으로 현재 이 시스템을 이용하여 상품화시킨 제제가 시판되고 있고 현재에도 여러 약물이 개발 중이다. 

④ 대장 표적제제 (Colon Delivery System)

약물이 위장이나 소장에서는 방출 또는 흡수되지 않고 대장에서만 방출 흡수되는 시스템으로 기존의 제제는 대부분 위나 소장에서 붕해되어약물이 방출되지만 기존의 제제로는 병소 부위가 소장 말단 또는 대장에 있는 궤양성 대장염 (Ulcerative Colitis)나 크론씨병 (Crohn's Disease)및 대장암의 치료에는 부적절하다. P&G, Fering사의 mesalazine 제제와 Astra사의 budesonide 제제 등이 있다. 

⑤ 이온교환수지 방출제어시스템

약물을 이온 교환수지의 미랍자에 흡착시킨후 polyethylene glycol (PEG)로 처리하고 다시 EC로 코팅한 미립자제제로 소화관내의 Na와 K가 EC막을 통과하여 제제내에 들어오면 약물이 수지로부터 유리되어 (ion ex) EC막을 통해 방출된다. 방출은 소화관의 pH나 온도, 소화관의 내용물의 부피 등의 영향을 받지 않고 12시간 동안 방출된다.

제품: dextromethorphan 지속성 제제 (Delsym)

⑥ SODAS (Solid Drug Absorption System)

현재 DDS 제약 회사 랭킹 2위인 elan사의 대표적인 DDS시스템으로 직경 1 mm의 multiparticle bead를 경질캅셀에 충전한 서방성 제제로 위 내용물 배출시간이나 소화관의 운동성,  pH 변화, 음식물의 유무  및 환자의 자세에  관계없이  소화관내의  부위에  약물이  정밀하게 방출되는 제제로 SODAS을 이용한 제제가 현재 약 30제품이 개발되고 있고 일부 제품은 상품화되었다.

2) 경피투여용 서방성 제제

경피흡수제제(TTS 또는 TDS)는 경구용제제가 가지지 못하는 장점 때문에 현재 세계각국에서개발 중이고 국내에서는 케토톱의 대성공으로 많은 제약회사에서 개발중이나 기술부재와 막대한 시설투자 부담 때문에 상품화에 성공하는 회사는 몇 회사 되지 않는다. 경피흡수제제는 간에서의 초회통과효과를 거치지 않으므로 생체이용율 (Bioavailability)을 높일 수 있으며, 장시간동안 연속투여가 가능하다. 또한 제제측면에서 흡수속도를 조절할 수 있다.

* TTS의 분류

크게 막제어 타입과 매트릭스 제어타입으로 구분할 수 있으며, 매트릭스 제어타입은 시스템의 구성에 따라 점착막 시스템, 고분자매트릭스 시스템, 마이크로리저버 시스템으로 분류할 수 있다. 막제어타입은 방충제어막과 점착층으로 구성되며, 율속막 (rate-controlling membrane)을 이용하여 약물의 방출을 제어하는 시스템이다. 점착막 시스템은 backing층과 점착증으로 이루어지며, 약물은 점착성 고분자내에 확산 또는 용해되어 있어서 약물이 고분자내부에 확산되는 과정이 방출을 제어하게 된다. 고분자매트릭스 시스템은 backing층, 매트릭스, 점착성으로 이루어져 있고, 약물이 고분자 매트릭스 내부에 분포하며 약물이 고분자 매트릭스를 확산하는 과정이 방출을 제어하게 된다. 마지막으로 마이크로리저버시스템은 backing층과 약물 reservoir, 점착층으로 구성되며 고분자 reservoir 내부에 약물이 분산되어 reservoir 내의 약물과 고분자 매트릭스 간의 약물의 분배와 확산에 의해 약물 방출이 제어된다. 외국 시판품으로 nitroglycerine 제제인 Transderm-Nitro, Deponit, Frandol tape, Nitro-Dur II, Minitran, Nitro-Dur, NTS, Nitrodisk가 있으며 scopolamine 제제 Transderm-Scop, Esatadiol제제 Estraderm, Testosterone제제 Androderm 등이 있다. 국내 제품으로는 경피제품은 한독약품의 Nicoderm, 삼양사의 니코스탑, 명문제약 의 키미테, 태평양제약의 케토톱, 상아제약의 케넨서, 제일약품의 케펜텍, SK제약의 트라스트 등이 시판중이다.

3) 경점막 투여용 서방성 제제

① 눈에 적용하는 제제: 주로 녹내장을 치료하기 위해 pilocarpine이 함유된 제제로 Alza사의 Ocuster, Biserch사의 Piloplex 등이 있으며, 각각 투여후 1주일 및 14시간 동안 작용한다.

② 비점막 적용제제: 비염치료 등 국소작용을 위해 비강에 투여 하였으나 최근에는 전신 작용을 목적으로하는 제제가 개발중이며, 대부분 신속한 흡수를 목적으로 개발되었다. 현재 calcitonin, beclomethasone, budesonide 제제가 시판중이다.

③ 구강점막 적용제제: 비강처럼 주로 흡수성을 향상하고 속효성을 나타내기 위한 투여 경로로 개발되었으며 nitroglycerine, triamcinolone, nicotine 등이 구강점막 점착제제나 츄잉검 제제로 시판중이다.

④ 기타 지속성 서방성 제제: Leuplin (Leuprolein)은 생분해성 폴리머인 PLGA를 사용하여 마이크로 캅셀화한 제제로 피하주사시 3개월 간에 걸쳐 약물이 서서히 방출된다. Norplant (levnegesterol)은 피부에 간단한 수술로 이식하면 장기간에 걸쳐 약물이 방출되어 지속적으로 피임이 되고 임신을 원하면 제거하면 된다. Zoladex (goselerin)는 ICI사에서 개발된 주사제로 유방암치료 목적으로 사용되며 주사후 약물 저장층 (depot) 에서 약물이 서서히 방출되어 약4주 동안 약효가 지속된다.

(3) 표적부위집중형(Targeting) DDS

암세포 등 병소에만 약물을 분포함으로서 약효를 극대화하고 부작용을 극소화하는 DDS

특정 장기 또는 암이나 염증부위 등의 국소에 약물을 집중하여 치료효과는 높이고 부작용은 감소시킬 목적으로 제제 설계한 DDS로 여러 가지 방법이 연구되어 있으나 실용화에 가장 가까운 방법은 미립자 운반체 (리포좀, 에멀젼, 마이크로스피어)를 담체 (carrier)를 이용하는 방법이다.

1) 리포화 제제

약물의 담체로 LM (lipid microsphere) 을 이용한 제제로 생체내 투여시 LM이 주로 간장이나 비장 등의 세망내피계조직, 염증부위, 혈관, 동맥경화벽 등에 선택적으로 분포하는 성질을 이용하여 이러한 LM에 여러가지 약물을 봉입하여 타게팅을 시도하려는 DDS로 연구중인 약물로는 스테로이드약,  비스테로이드성 항염증약 (NSAIDs), 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타사이클린 등이 있다.

2) 리포좀 제제

1970년 이후 DDS로서 관심의 대상이 되고 있는 제제로 독성이 적고 처방에 따라 크기, 전하, 막구성, 막의 투과성 등의 조절이 가능하기 때문에 응용 가능성이 매우 크다. 실제로 항암요법제, 항생제, 백신 등에 적용하였을 때 기존의 제형보다 약효가 월등하고 부작용은 매우 낮은 연구 결과 때문에 리포좀 제제를 약물 수송체로 이용한 새로운 의약품으로 개발하기 위하여 많은 연구가 활발하게 진행되고 있고 일부 제품은 상품화되어 있다.

(4) 인공지능 DDS ( Intelligent DDS )

인체 내에서 생리적으로 필요할 때만 약물이 방출되어 약효를 나타낸 후에는 다시 방출이 정지되게하는 intelligent 기능을 가진 DDS로 현재 연구중이며 미래의 DDS개념이라고 할 수 있다.

이러한 DDS를 만들기 위해서는 온도나 pH, 혈당농도 또는 리보좀효소의 방출과 같은 생체내의 변화를 인식할 수 있는 폴리머의 개발이 먼저 선행되어야 하는데 현재 상품화된 제품은 없다.

intelligent  DDS에 적합한 약물로는 생체내 리듬에 맞는 방출특성을 보이는 질환에 사용되는 약 물로 예를 들면 펩타이드 약물이나 호르몬 등이 있다. 현재 생체내 혈당변화를 감지하여 인슐린의 방출을 자동적으로 조절하려는 연구가 진행중이다. 시스템에 intelligence 기능을 부여하는 방법에 따라 두 가지로 분류 할 수 있다.

- Biomimetic approach: 고분자나 세라믹과 같은 인공재료만으로 시스템에 intelligence 기능을 부여하는 방법

- Hybrid approach: 살아있는 세포와 생체분자시스템의 조합으로 시스템에 intelligence 기능을 부여하려는 방법