바이오인

비전형적 단백 이동경로를 통한 ΔF508-CFTR의 교정
Rescue of ΔF508-CFTR Trafficking via a GRASP-Dependent

Unconventional Secretion Pathway

[Cell. 2011 Sep 2;146(5):746-60.]

 지헌영 (연세대학교 의과대학 약리학교실)
  노신혜 (연세대학교 의과대학 약리학교실)
 이민구 (연세대학교 의과대학 약리학교실)  
 

연구배경
 
CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance) 은 우리 몸의 상피세포에 존재하는 음이온 채널로써 염소이온과 중탄산염의 수송을 담당한다. (1, 2) CFTR 유전자에 돌연변이가 발생하면 상염색체 열성 유전질환인 낭포성섬유증(cystic fibrosis)이 발병하게 되는데 이는 반복적인 폐질환과 소화기 질환 등을 유발하여 조기사망에 이르게 한다. CFTR은 세포막단백으로써 ER에서 생성되어 Golgi를 거쳐가는 일반적인 분비단백의 전형적인 이동경로(conventional trafficking)를 통하여 세포막에 도달하게 된다. 이 과정에서 ER 과 Golgi에서 각각 core-glycosylation, complex-glycosylation 의 두 번의 glycosylation 과정을 거치는 당단백이다. 낭포성 섬유증 환자에게서 발견되는 가장 흔한 돌연변이인 ΔF508-CFTR의 경우 CFTR 단백이 ER에서 생성 후 ER내에서 core-glycosylation 만 된 채로 있다가 단백품질검사시스템 (Quality Control) 을 통과 하지 못하고 proteasome 을 거쳐 분해된다 (3). 하지만 단백에 약간의 변이가 있더라도 이 단백이 세포막에 도달하면 대부분 원래 기능을 할 수 있다. 그러므로 품질검사 시스템이 작용하기 이전에 단백질을 세포막으로 보내면 질병을 치료할 수 있을 것으로 예견되어왔다. 본 연구진은 CFTR의 ER 형태인 core-glycosylated CFTR이 비전형적인 방법에 의해 세포막에 도달할 수 있음을 발견하였고 이와 관련하여 1) CFTR 단백 비전형적 이동경로의 분자적 기전을 규명하고, 2) 이를 이용한 질환치료 가능성을 탐색하였다.

......(계속)

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