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출처 : 한국분자 · 세포생물학회

Ras-MAPK 신호전달경로와 연관된 신경발달질환(RASopathy) 연구 최근 동향

이용석(중앙대학교 생명과학과)

서 론

Ras-MAPK 신호전달경로는 세포의 생존, 생장, 사멸 등 다양한 기능에 관여하는 신호전달경로이다. 이 신호전달경로는 신경계에서도 초기 발달 단계에서부터 성체의 신경, 정신 기능에 이르기까지 여러 단계에 걸쳐 중요한 역할을 수행하고 있다. 최근 연구 결과에 따르면 Ras-MAPK 신호 전달경로의 이상은 여러 발달질환들을 초래하는 것으로 알 려지고 있으며, 누난증후군(Noonan syndrome), 신경섬유 종 1형(Neurofibromatosis type 1), 심장-얼굴-피부 증후 군(CFC syndrome), 레오파드 증후군(Leopard syndrome) 등이 여기에 속한다. 이 질병들은 모두 Ras-MAPK 신호전달경로와 직, 간접적으로 연관된 분자들의 돌연변이로 인해 발병하기 때문에 이들을 통틀어 RAS질환(RASopathy)이 라 명명하고 있다. 

각 질병들마다 고유한 임상적 특징을 가지고 있지만, RAS질환들은 여러 가지 공통적인 임상적인 특징들을 보이는데, 작은 키, 안면 기형, 선천성 심장 기형 등이 이에 속한다. 또한 흥미로운 점은, RAS질환을 가진 환자들 중 다수가 다양한 종류의 지적 장애를 겪고 있다는 것 이다. 십 년 전까지만 하더라도 RAS질환에 대한 연구는 생 존에 직접적으로 연관된 심장 기형이나 저성장에 초점이 맞 춰져 있었으나, 최근 들어 환자들의 학습장애나 자폐증과 같은 정신, 신경학적인 측면의 연구가 주목을 받고 있다. 본 리뷰에서는 RAS질환 중 비교적 발병 빈도가 높은 누난증후 군과 신경섬유종 1형에 대한 동물 모델 연구 결과를 중심으 로, RAS질환과 연관된 학습장애의 메커니즘 연구에 대한 최근 동향을 간단히 소개하고자 한다.

누난증후군 동물모델 연구: 흥분성 시냅스 이상에 의한 학습장애 메커니즘

누난증후군은 2,500명 당 한 명이라는 비교적 높은 발 생빈도를 가지며 상염색체 우성으로 유전되는 발달질환이 다. 주요한 임상적 특징으로는 작은 키, 안면기형, 운동발 달지연, 심장기형, 인지장애 등이 보고되어 있다[2]. Nonreceptor protein phosphatase 단백질 SHP-2를 암호화 하는 유전자 PTPN11의 돌연변이들이 약 40~50%의 누난 증후군과 연관되어 있는데, 이 돌연변이들은 모두 gainof-function 돌연변이들이다. SHP-2는 Ras-MAPK 경로 의 활성화에 관여하기 때문에 누난증후군과 연관된 돌연변 이 PTPN11은 Ras-MAPK 경로의 비정상적인 과활성화를 유도한다. 

PTPN11 이외에는 SOS1, KRAS, RAF1, BRAF, SHOC2, MEK1, CBL, RIT1과 같은 유전자의 돌연변이들 이 누난증후군과 연관되어 있는 것으로 보고되고 있으며, 이들은 모두 직접, 간접적으로 Ras-MAPK 경로의 활성화 와 관련이 있다. 학습장애(learning disability)는 누난증 Ras-MAPK 신호전달경로와 연관된 신경발달질환(RASopathy) 연구 최근 동향 이용석 중앙대학교 생명과학과 E-mail: yongseok@cau.ac.kr 웹 진 2015ㅣ4 ● ● 02 molecular and cellular Biology Newsletter 후군 환자들에서 흔하게 나타나며 언어발달장애, 운동발달 지연 등을 동반하여 verbal, nonverbal 학습 모두에 영향을 미친다. 최근 Alfieri 등의 연구 결과에 따르면 누난증후군 환자들은 해마를 필요로 하는 기억에 장애를 보이는 것으로 밝혀진 바 있다[4]. 

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