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분야: Immunology 

본 자료는 The biology of innate lymphoid cells. Nature 2015; 517(7534): 293?301 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목차

1. 서론
2. ILC 하위그룹들의 정의
3. ILCs 발달에 필요한 요건들
4. 발달과 기능의 전사적 조절
5. ILCs의 이종적 기능들
  5.1 감염에 대한 면역 촉진
  5.2 미생물군과의 상호작용
  5.3 ILC-매개 조직 재건, 치유, 그리고 회복
  5.4 만성 염증 질병
  5.5 ILC2와 대사 항상성
  5.6 암 발달 촉진
6. 전망


1. 서론

선천 및 적응면역체계는 미생물군을 구성하는 수 조의 이로운 미생물들과 평화적으로 동거할 수 있도록 발달해왔으며, 이를 통해 감염성 물질에 대한 숙주 방어를 제공함과 동시에 조직 항상성을 유지하고 회복시켜주는 수리 및 개조 작업을 작동시킨다. 지난 5년 간의 획기적인 연구들은 선천림프세포(innate lymphoid cells (ILCs))가 선천면역체계의 일부임을 공식적으로 밝혔다. 이 세포들은 몸 전체에서 면역, 염증, 그리고 다중의 조직의 항상성을 체계적으로 지휘하기 위해 다양한 조혈세포 및 비 조혈세포들과 직접적으로 소통한다.

선천림프세포는 포유류 세포에서 유래된 다중의 인자들에 의해 조절되는 구분된 선천면역체계의 한 줄기이다. 이들의 특별한 조직적 분포와 다양한 기능적 이종성(異種性)으로 인해 이들이 어떻게 선천 및 적응면역반응을 통합하며 또한 다양한 생리적 과정들을 조절하는지를 근본적으로 재평가하게 됐다.

2. ILC 하위그룹들의 정의

ILC과(科)는 정통 세포독성 자연살해세포(NK cells) 및 림프조직 유도세포(LTi)와 더불어서 보다 최근에 묘사된 비-세포독성 ILC 집합을 포함한다. 모든 ILC과 구성원들은 전통적 림프 세포 모양을 특징으로 하지만 이들은 다른 면역 세포들의 유형을 규정짓는 세포 표면 물질을 발현하지 않기 때문에 이들은 세포계통표지 음성(Lin-) 세포로 규정된다. ILCs는 IL-2수용체-α(CD25)와 IL-7수용체-α(CD127)의 서브유닛을 발현하지만, T 세포나 B 세포와는 달리 체세포 재배열된 항원 수용체가 없기 때문에 항원 특이성을 전혀 띄지 않는다. 최근의 ILC과 발달 경로 분석에 따르면 자연살해세포와 비 세포독성 보조 ILCs들은 구분된 계통이며, 이들은 세 가지 구분된 그룹들을 구성하고 있다: 그룹 1 ILCs(ILC1s), 그룹 2 ILCs(ILC2s), 그리고 LTi 세포를 포함한 그룹 3 ILCs(ILC3s) (그림 1). 나중에 소개되겠지만, 비-세포독성 ILC 하위그룹들은 발달 과정에서 필요로 하는 구별된 전사인자, 효과 사이토카인 발현 양식, 그리고 서로 다른 구분된 효과 기능의 획득에 따라 구분된다.

ILC1s들은 크게 비-세포독성 Lin- 세포들로서 IFN-γ와 TNF를 생산할 수 있으며 세포 내 미생물과 기생충에 대한 면역에 연관되어있다. 반대로, ILC2s는 TH2세포 관련 사이토카인들(IL-4, IL-5, IL-9, IL-13)과 또는 amphiregulin(상피 성장인자 수용체 리간드)를 생산하고, 항 기생충 면역, 알러지 염증, 조직회복에 필요한 2형 염증을 촉진시킨다. 마지막으로 ILC3s는 자극에 따라 IL-17A, IL-17F, IL-22, 과립구대식세포 콜로니자극인자(GM-CSF)와 TNF를 생산하며 항 박테리아 면역, 만성 염증 또는 조직회복을 촉진시킨다. ILC3s는 마우스와 사람에서 모두 혼성적이다. 마우스에서는, CCR6의 발현에 따라 두 가지 하위그룹으로 구분될 수 있다. CCR6+ ILC3s는 CD4+와 CD4- LTi 세포를 포함한다. CCR6- ILC3 집합은 NKp46의 발현 양식에 따라 두 가지 하위 집합으로 구분될 수 있다. 사람에서는 대부분의 모든 ILC3s들이 CCR6와 CD117(c-kit)을 발현하며, NKp44의 발현 양식에 따라 최소 두 가지 하위 그룹으로 나뉠 수 있다. 놀랍게도, ILC1, ILC2, ILC3 하위그룹들은 항원 특이성이 없음에도 불구하고 사이토카인 발현, 효과 기능의 측면에서 보조 T 세포 하위그룹들과 현저한 기능적 유사성을 갖고 있다. 

그림 1 선천림프세포 계

3. ILCs 발달에 필요한 요건들

모든 림프 세포들은 공통 림프계 전구세포(common lymphoid progenitor; CLP)로부터 발생하며, CLP로부터 특정 세포 혈통으로 분화하는 각각의 전구세포들이 발생한다는 것이 잘 알려져 있다. T 세포와 B 세포 혈통으로 분화하는 전구세포는 잘 알려진 반면, ILCs로 분화하는 CLP-유래 ILC 전구세포는 최근에서야 밝혀졌다. ILC 하위그룹들과 자연살해세포로 분화할 수 있는 전구세포는 CLPs와 매우 비슷한 집단 안에 포함되어 있는 것처럼 보이지만, 이들은 인테그린 α4β7을 발현하며 α-림프계 전구세포로 불린다. CXCR6를 발현하는 α-림프계 전구세포는 이종성 세포이며, 전통적인 자연살해세포(cNK 세포)와 ILC3s로 분화할 수 있고, 공통 ILC와 cNK 세포 전구세포로 분화할 수도 있다. 이 세포들의 후속 세포들은 전사 억제 단백질인 Id2를 발현하는 최소한 두 가지 전구세포로 나뉘며 이들은 ILCs와 자연살해세포로 분화할 수 있다. Id2+ ILC 전구세포 집단 중 한 가지는 CD127과 인테그린 α4β7을 발현하며, FLT3와 CD93을 갖고 있지 않기 때문에 CLPs와 구분될 수 있다. 또한 Id2+ ILC 전구세포는 ILC1s, ILCs2, 그리고 LTi 세포를 포함한 ILC3s로 분화할 수 있지만, cNK 세포로는 분화할 수 없다.

또 다른 ILC 전구세포는 NK T 세포 성숙에 중요한 전사 인자인 예비골수 백혈병 징크 핑거(promyeolid leukaemia zinc finger; PLZF)의 발현에 기반하여 밝혀졌다. PLZF+CD3ε- 세포는 태아의 간과 성인의 골수에서 발견되며, CD127, α4β7, Thy1, CD117을 발현한다. 또한 이는 in vitro와 in vivo에서 CD127+ILC1s, ILC2s, ILC3s로 분화할 수 있지만 LTi 세포와 cNK 세포로는 분화할 수 없다. 이러한 결과들을 통해서 Id2+PLZF-LTi 세포나 ILC 전구세포들은 Id2+PLZF+ ILC 전구세포 집단의 상위임을 유추할 수 있다. 따라서 현재의 우리의 지식에 따르면 적어도 세 가지의 점진적으로 제한된 전구 잠재력을 가진 ILC 전구세포들 집단이 있다(그림 2). 마우스에서, ILC2 계통으로 구속된 골수 상주 전구세포가 확인되었고, ILC1과 ILC3 하위그룹들로 구속된 전구세포들의 존재에 대한 증거도 확인되었다. 전구세포들의 정보와 또한 세 가지 ILC 하위그룹들 형성 과정에서의 발달 체크포인트에 대한 정보를 개선하기 위해 더 많은 연구가 필요하며, 선천면역 결핍증 환자들에 대한 추가적인 분석을 통해 인간 ILCs 발달에 필요한 통찰을 얻을 수 있을 것이다.

4. 발달과 기능의 전사적 조절

ILCs 발달을 조절하는 전사인자와 관련된 분자들에 대한 연구는 기존의 보조 T 세포 하위그룹의 전사적 조절에 대한 지식을 바탕으로 빠르게 진행되었다. ILCs와 NK세포의 발달 초기에 영향을 주는 두 전사인자들은 TOX와 NFIL3이다. 이들은 T 세포와 B 세포의 발달 초기에는 영향을 주지 않지만, TOX는 T 세포 발달 후기에 CD4+ T 세포로 분화하는 것에는 중요하다. Id2는 발달 초기 단계에 필요하며, Id2결핍 마우스에는 ILCs와 NK 세포가 없다. Id2는 LTi와 NK 세포의 분화를 억제하는 염기성 나선-루프-나선(helix-loop-helix) 전사 인자인 E47을 격리하는 방식의 경로로 ILC 발달을 가능하게 할 것으로 여겨지며, 이러한 경로가 ILC1과 ILC2 발달에서도 기능 되는지는 확인이 더 필요하다. 비록 Id2가 NK 세포의 적절한 발달에 필요하지만, 이 인자가 pre-NK 세포가 미성숙 NK 세포로 전환되는 발달 후기에 작용하는 것이 보여졌다는 것에도 주의해야 한다.


그림 2 선천림프세포 및 보통 자연살해세포의 발달 경로 모델

TCF-1과 GATA3 또한 CD127+ILCs 발달의 핵심 전사 인자로 보여진다. 조혈줄기세포의 GA-TA3를 제거하면 모든 ILC 하위그룹들과 T 세포의 분화가 억제되지만 NK 세포와 B 세포는 영향을 주지 않는다. 성숙 ILCs의 GATA3 제거가 ILC3가 아닌 ILC2 집단에 영향을 주는 것으로 보아, GA-TA3는 ILC2의 후기 발달과 유지에 결정적이라는 것을 알 수 있다. 다른 최근의 자료들은 다중 전사인자들이 ILC 하위그룹들의 기능과 발달을 조절함을 나타낸다. 예를 들어서, 전사인자 GFI1은 ILC2에서 GATA3의 기능을 도울 수도 있으며, 이 인자는 Gata3 유전자를 표적으로 하기에 GFI1 결핍 시 ILC2s의 GATA3 발현 수준이 감소한다. 이는 GATA3 발현이 ILC2 성숙 중에 유지되게 하는 잠재적 기작이 있음을 의미한다. 이러한 발견들은 GATA3와 연관된 전사적 조절 네트워크의 영향력이 ILC 전구세포의 발달 단계에 의존적임을 나타내며, 이는 T 세포 발달에서의 이들의 역할과 비슷하다.
 NK 세포, ILC1s, ILC3s의 발달과 기능이 공통의 전사인자에 의존한다는 것은 이들이 상응하는 보조 T 세포 하위그룹과 놀랍게도 기능적으로 유사하다는 것을 강조한다. 예를 들면, 에오메소더민(eomesodermin)과 T-bet는 NK 세포와 CD8+ T 세포의 발달, 기능, 이동에 중복 또는 비중복성 역할을 한다. 반면에 TH1 세포의 주요 전사인자인 T-bet은 비세포독성 ILC1s의 발달과 IFN-γ 생산 기능에 중요하다. 또한 T-bet은 CCR6-ILC3s의 NKp46 발현 상향조절과 IFN-γ 생산에 중요하다는 것도 주의해야 한다. RORγt는 TH17 세포에서처럼, 모든 ILC3 하위그룹의 발달에 필요하다. 추가적으로, 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor; AHR)가 ILC3 하위그룹들과 TH17 세포의 생존과 기능을 조절한다. 마지막으로 T 세포 발달에 필요한 Notch 신호도 ILC3s와 ILC2s의 발달에 연관되어 있다. 또한 ILC 하위그룹들에는 작용하지만 상응하는 보조 T 세포 하위그룹에는 작용하지 않는 전사인자들도 있음에 유의해야 한다. 예를 들면, RORα는 ILC2에 중요하지만, TH2 세포 발달과 기능에 있어서의 T 세포의 고유한 부분에서는 기능하지 않는 것으로 보인다.

보조 T 세포 하위그룹들과 비슷하게, ILCs도 환경적 신호에 반응하는 기능적 가소성을 보일 수 있다. 마우스 모델에서, ILC3s가 전사인자인 RORγt와 T-bet의 발현 변화도에 영향을 받음이 보여졌다. IL-12와 IL-18과 같은 사이토카인들에 의해 활성화되면 ILC3s는 T-bet 발현 증가와 RORγt 발현 감소를 보이고 그 결과 IFNγ 생산 증가와 IL-17과 IL-22 생산 능력 상실을 보인다. 이런 마우스 세포는 ex-RORγt+ILC3s라고 불리며, ILC-1-유사 기능을 나타낸다. 사람에서는, ILC3에서 ILC1의 효과 기능으로의 비슷한 전환이 관찰됐다. 사람이나 마우스의 ILC2s가 그들의 효과 기능들에서 가소성을 보이는지, 그리고 이에 대한 어떤 기능적 중요도가 남아있는지는 현재까지 불분명하다.

 

...................(계속)

 

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