바이오인

 
케타민은 그 대사과정의 부산물을 통해 우울증을 개선

- 미 국립보건원 지원을 받은 연구진은 생쥐 실험에서 신속히 작용하면서 비 중독성의 물질을 발견

□ 몸이 케타민을 분해하면서 생성되는 화학적 부산물 또는 대사물이 그 빠른 항우울성 작용의 비밀을 쥐고 있음을 국립보건원 소속 및 연구비를 지원받은 과학자들이 발견

  ㅇ 이 대사물은 케타민과 연관된 마취성, 해리성 또는 중독성 부작용을 유발하지 않고 생쥐에서 우울성과 유사한 행동들을 특이하게 전환

□ 국립보건원 산하 국립 정신건강 연구소 소속으로 이번 연구의 공저자이자 우울증 치료에 케타민을 이용하는 연구의 선구자인 Carlos Zarate 박사는 이번 발견은 어떻게 이런 빠른 항우울성 기작이 작동하는지에 관한 우리의 이해를 근본적으로 변화시켰으며 보다 강력하고 안전한 치료법 개발의 희망을 준다고 언급

  ㅇ 팀 접근법을 사용하여 연구진들은 케타민의 작용을 병원에서 실험실로 그렇게 이것을 독특하게 하는 것을 정확히 목표로 하여 역설계할 수 있었다고 강조

□ 국립 정신건강 연구소 연구비를 지원받은 메릴랜드대학교 의과대학 소속 Todd Gould 박사는 Zarate 및 다른 동료들과 협력하여 그들의 발견을 2016년 5월 4일 Nature에 보고

  ㅇ 연구팀에는 국립보건원 산하 국립 중개과학 발전센터, 국립 노화 연구소 및 노스캐롤라이나 대학교의 연구진들도 참여

□ Gould 박사는 이제 생쥐에서의 케타민의 항우울성 작용이 케타민 자체가 아닌 대사물에 기인하는 것을 알고 있으며

  ㅇ 다음 단계는 인간에서도 유사한지를 확인하고 환자들을 위한 개선된 치료법으로 이끌 수 있는지를 결정하는 것이라고 설명

□ Zarate와 연구팀에 의한 임상시험에서 약효가 나타나는데 종종 수주 이상이 필요한 가장 흔하게 사용되는 현재 가용한 항우울성 약물에 비하여 훨씬 빠르게 케타민이 우울증을 수 시간 내 또는 수 분 내에 개선함을 확인

  ㅇ 더 나아가서 일회 용량의 항우울성 약효가 일 주나 그 이상도 지속가능

  ㅇ 그럼에도 불구하고 합법적인 의학적 사용에도 불구하고 케타민은 해리성, 도취적 및 중독성 성질들을 가지고 있어서 남용의 가능성과 함께 항우울성 약물로써 그 유용성을 제한

□ 보다 실용적인 치료로 이끄는 발견을 희망하면서 연구진은 케타민이 우울증을 완화하는 정확한 기작 규명을 추구

  ㅇ 케타민은 두뇌의 주요한 흥분성 화학전달물질인 글루타민산염의 세포 수용체들을 차단하는 약물들의 종류에 해당

  ㅇ 지금까지는 케타민이 N-methyl-D-aspartic acid(NMDA) glutamate receptor를 차단하여 항우울성 효과를 발휘한다는 것이 지배적인 시각

【그림설명】 분자 구조식

  ㅇ 국립보건원 기관고유 연구 과학자들과 연구비 수혜자들 팀은 기존의 가정과는 다른 기작인 케타민의 화학적 분해 부산물인 (2R,6R)-HNK(위 그림)에 의한 AMPA 수용체 활성화를 통한 케타민의 빠른 항우울성 영향을 추적

    * 제공 : NCATS

□ 그럼에도 불구하고 다른 NMDA 수용체 저해제를 이용한 인체 시험에서는 케타민의 강하고 오래 유지되는 항우울성 영향을 만드는데 실패

  ㅇ 따라서 연구진은 케타민의 항우울성 반응 행동들에 미치는 영향을 생쥐에서 탐구

  ㅇ 케타민은 서로 거울상인 (S)-와 (R)-케타민이라고 표시하는 두 가지 화학적 형태를 포함

  ㅇ 연구진들은 (S)-케타민이 NMDA 수용체 저해에는 보다 유리한 반면 (R) 형태에 비해 우울증 유사한 행동의 감소에 있어서는 낮은 효과성을 보임을 발견

□ 연구진은 그후 인체가 (S)- 및 (R)-케타민을 분해하면서 생성되는 대사물들의 영향에 대해서 조사

  ㅇ 케타민의 항우울성 영향은 암컷 생쥐에서 더 크다는 사실은 알려져 있음

  ㅇ 국립 노화 연구소의 연구자들인 Irving Wainer 박사와 Ruin Moaddel 박사는 핵심적인 대사물인 (2S,6S;2R,6R)-HNK(hydroxynorketamine)을 확인하였고 이 물질이 약학적으로 활성이 있음을 규명

  ㅇ 연구팀은 그리고 나서 이 대사물의 농도가 암컷 생쥐에서 3배 이상 높다는 사실을 발견하였고 이는 아마도 항우울성 유사 효과에서의 성에 따른 차이를 유발

  ㅇ 규명을 위해서 연구진들은 케타민 대사를 차단

  ㅇ 차단된 케타민 대사는 이 대사물 생성을 저해하였고 이는 약물을 항우울성 유사 효과들을 차단

□ 케타민과 유사하게, 이 대사물은 서로 거울상인 두 가지 형태를 포함

  ㅇ 두 가지 형태를 모두 조사한 결과, 그들은 두 가지 중 하나인 (2R,6R)-HNK가 케타민과 유사한 항우울성 효과를 가지며 이 효과가 생쥐에서 3일간 지속됨을 발견

  ㅇ 특히 케타민과는 달리 이 화합물은 NMDA 수용체를 저해하지 않았음

  ㅇ 이 화합물은 그 대신 다른 형태의 글루타민산염 수용체인 α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA)를 아마도 간접적으로 활성화

  ㅇ AMPA 수용체들을 차단하면 생쥐에서의 (2R,6R)-HNK의 항우울성 유사 효과가 없어졌음

  ㅇ 이러한 실험들은 빠른 항우울성 유사 효과들은 NMDA 수용체의 저해가 아니라 AMPA 수용체들의 활성화를 필요함을 확인

□ 케타민은 사람에서의 해리성, 도취성 효과들과 유사한 영향을 생쥐에서 보였으며 이는 남용 및 중독의 가능성을 보였음

  ㅇ 그럼에도 불구하고 이러한 영향들은 (2R,6R)-HNK에서는 관찰되지 않았음

  ㅇ (2R,6R)-HNK는 케타민 사용 시 발생한 생쥐에서의 물리적 활동, 감각 처리 및 협조에서의 변화를 일으키지 않았음

  ㅇ 생쥐가 스스로 약물을 복용할 수 있는 실험상황에서 케타민에서는 변화가 생겼지만 (2R,6R)-HNK 대사물에서는 변화가 보이지 않았으며 이는 (2R,6R)-HNK가 중독성이 아님을 의미

□ 국립 중개과학 발전센터 책임자 Christopher P. Austin 박사는 국립보건원 및 대학 연구자들과 함께 협력하면서 국립 중개과학 발전센터 화학자들은 우울증과 싸우는데 필요한 케타민의 특정 대사물을 분리하는데 중요한 역할을 수행했다고 언급

  ㅇ 전반적으로 우리의 공동적인 노력들은 어떻게 협력적인 팀 과학 접근이 보다 많은 환자들을 보다 빨리 치료를 받도록 돕는 중개적인 과정의 진전을 돕는지에 대한 좋은 예가 된다고 강조

□ 국립 노화 연구소 책임자인 Richard J. Hodes 박사는 케타민의 항우울증 활성을 중재하는 기작을 밝히는 것은 약물 개발의 과정에서 가장 중요한 단계라고 언급

  ㅇ 새로운 접근법들은 현재 약물들에 반응하지 않는 노인들과 환자들에게 특히 우울증 처치에 중요하다고 강조

□ 국립 정신건강 연구소의 소장대리인 Bruce Cuthbert 박사는 인간에게서 확인이 보류되어 있지만

  ㅇ 이러한 일련의 연구들은 향후 처치 혁신을 위한 희망을 주는 두뇌 기작을 알아내는데 있어서 생쥐 중개 연구의 힘의 전형적인 예가 된다고 첨언

□ 연구진들은 그들의 발견을 우울증 치료를 위한 국립 정신건강 연구소의 인체 임상시험의 진행에 앞서 신약개발의 일부분으로 대사물의 안전성 및 독성 연구들로 연계하는 중

□ 연구비(Grants) : MH099345, MH086828, MH107615

  ㅇ 연구계약(Contracts) : HHSN-271-2008-025C (국립 정신건강 연구소), HHSN-271-2010-000081 (국립 노화 연구소)

★ 국립 정신건강연구소

 - 기초 및 임상 연구를 통해서 정신질환의 이해와 치료를 예방 및 회복을 위한 길로 바꾸는 미션을 수행 중

 - 보다 많은 정보를 위해서는 http://www.nimh.nih.gov를 방문

★ 국립 중개과학 발전 센터

 - 특정한 질환이나 기초 과학에 목적을 두기보다는 여러 질병들과 중개 과정에 걸쳐 공통적인 사항에 집중

 - 당 센터는 인간 보건의 구체적인 개선을 불러 올 수 있는 중개 과학에서 향상을 만들어 내고 실증하고 전파하기 위하여 데이터의 힘과 새로운 기술에 의존한 혁신과 실현가능한 성과를 강조

 - 보다 자세한 정보를 원하면 https://ncats.nih.gov를 방문

★ 국립 노화연구소

 - 노화 및 노년층의 보건 및 복지에 관련된 연구를 수행하고 지원하는 연방정부의 노력을 선도

 - 건강과 노화에 대한 보다 많은 정보가 필요하면 www.nia.nih.gov를 방문

★ 미 국립보건원에 대하여 : 미 국립보건원은 국가에서 설립한 의료 연구기관으로 27개 연구소와 센터로 구성

 - 기초, 임상 및 중개 의료 연구를 지원하는 주요 연방기관이며 질환들의 원인, 대처 및 치료를 연구

 - 보다 많은 정보가 필요한 경우 www.nih.gov 방문 요망

【참고문헌】

Zanos P, Moaddel R, Morris PJ, Georgiou P, Fischell J, Elmer GI, Manickavasagom A, Yuan P, Pribut HJ, Singh NS, Dossou KSS, Fang Y, Huang X-P, Mayo CL, Wainer IW, Albuquerque EX, Thompson SM, Thomas CJ, Zarate CA, Gould TD. NMDA receptor inhibition-independent antidepressant actions of a ketamine metabolite. Nature, May 4, 2016, doi: 10:1038/nature17998.

* 출처 : 보도자료(2016년 5월 4일)
        (https://www.nih.gov/news-events/news-releases/ketamine-lifts-depression-byproduct-its-metabolism)

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