바이오인

출처 : 생물학연구정보센터(BRIC) 

유전자 치료(gene therapy) 방법 및 연구 동향

저자 : 이혜미 (충남대학교 의과대학)

요약문

유전자 치료는 결핍 혹은 결함이 있는 유전자를 분자수준에서 교정하여 질병을 치료하는 것을 말한다. 유전자 치료제로써 2012년 글리베라(Glybera)와 2015년 임리직(Imlygic)이 허가됨에 따라 새로운 유전자 치료방법에 대한 관심이 고조되고 있다. 현재까지 유전자 치료제는 바이러스 벡터 이용한 기술이 주를 이루고 있으며 최근에는 아데노 부속 바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV), 종양 살상 바이러스(Oncolytic Virus) 및 헤르페스 심플렉스 바이러스(Herpes Simplex Virus) 벡터를 이용한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 또한 바이러스성 벡터의 문제점을 해결하고자 비바이러스성 벡터의 장점인 안정성, 면역원성, 반복 투여 가능성 등을 비교한 유전자 치료제 연구 개발이 수행 중이다. 약물 치료가 불가능한 유전질환의 경우 유전자 치료법이 마지막 희망이 될 것이다. 하지만 일부 유전자 치료제를 이용한 성공적인 임상시험 결과가 확인됨에도 불구하고 유전자 운반체의 안정성 및 치료 유전자의 기능 이해 등 심도 깊은 연구가 필요하다. 본고에서는 유전자 치료 전달 기술, 최신 질환별 유전자 치료 연구 및 개발 현황을 제공하고자 한다.

[목 차]

1. 서론
2. 본론
  2.1 투여 경로에 따른 체세포 유전자 치료 방법의 종류
  2.2 유전자 치료 운반체의 종류
   2.2.1 바이러스 운반체
   2.2.2 비바이러스 운반체
  2.3 질환별 유전자 치료 임상연구 현황
   2.3.1 암
   2.3.2 심혈관계 질환
   2.3.3 유전질환
   2.3.4 뇌신경계 질환
   2.3.5 감염질환
  2.4 국내·외 유전자 치료제 개발 현황
   2.4.1 국외 유전자 치료제 개발
   2.4.2 국내 유전자 치료제 개발
3. 결론

1. 서론

유전자 치료는 유전자 조작을 기반으로 치료 타깃 유전자를 병소에 이입하는 치료 기법을 말한다. 이 치료방법은 결함 유전자를 교정 혹은 새로운 기능을 제공하거나 단일 유전자 질환 및 암 등의 치료 및 예방에 활용가능성이 높다. 치료 대상에 따라 체세포 유전자 치료(Somatic gene therapy)와 생식세포 유전자 치료(Germline gene therapy)로 분류된다. 체세포 유전자 치료는 치료하고자 하는 유전자를 체세포에 삽입하는 방법으로써 삽입한 대상자의 유전자만 치료가 가능하며 다음 세대로의 전달이 되지 않는다. 하지만 생식세포 유전자 치료는 치료 유전자 또는 유전자의 변형이 이루어짐에 따라 다음 세대로 전달될 위험성이 존재함으로 이 치료 방법은 승인되지 않고 있다. 이와 같이 유전자 치료는 분자적 수준의 치료 방법으로 현존하는 난치성 질환의 차세대 치료 기술로써 큰 기대와 함께 다양한 질환을 대상으로 연구 개발이 수행되고 있다.

2000년 6월에 완성된 Human genome project 결과에 의하면 3만~3만 5천여 개의 유전자가 확인되었다[1]. 이는 질병에 대한 치료가 DNA외 small RNA, proteomic 등의 요소를 고려하여 다각도적인 유전자 치료 분야 연구가 필요할 것으로 예상되는 결과이다.

또한 유전자 치료에 대한 연구 끝에 2012년 ‘글리베라(유럽)’와 2015년 ‘임리직(미국)’에서 치료제로 허가를 받았다. 이는 유전자 치료 임상시험이 시작된 1989년 이래로 유전자 치료에 대한 끊임없는 안정성 문제가 조금이나마 해결되는 업적이었다. 본 동향리포트에서는 생명현상의 핵심 역할을 담당하고 있는 질환별 유전자 치료에 대한 연구 동향 및 치료제 개발 현황을 제공하고자 한다.

2. 본론

2.1 체세포 유전자 치료를 위한 투여 경로의 종류

유전자 치료 방법은 투여 경로에 따라 체외(ex vivo)와 체내(in vivo) 유전자 치료법으로 나눌 수 있다[2]. 체외 유전자 치료 방법은 환자의 세포를 채취한 후 치료 타깃 유전자를 세포 내 도입 후 증식하여 유전자 도입 세포(gene-modified cell)를 다시 환자의 체내에 투입하는 방법이다. 대표적인 유전자 도입 세포의 종류는 T 세포, 줄기세포, 연골세포, 수지상세포, 종양 세포 등이 있다. 이 치료 방법은 치료 타깃 표적 세포를 선별할 수 있다는 이점이 있다. 이는 체내 유전자 치료 방법의 단점인 오프-타깃 효과(타깃 외의 조직 및 장기에서 치료 유전자가 발현되는 현상; Off-Target Effect) 및 바이러스 전달체로 인해 유발될 수 있는 면역반응을 최대한 줄일 수 있다. 또한 체외에서 타깃 유전자 전달한 후 환자에게 주입 전 형질 전환된 세포의 기능 평가(세포의 선별, 증식 및 품질 등) 수행이 가능하므로 최상의 안정성 및 세포의 효능을 확보할 수 있다. 체외 유전자 치료 방법의 대표적인 운반체는 레트로바이러스(Retrovirus) 벡터 혹은 렌티바이러스(Lentivirus) 벡터로 알려져 있다.

체내 유전자 치료 방법은 환자의 치료에 필요한 타깃 유전자가 포함되어 있는 운반체를 직접 주입하는 방식이다. 이 치료 방법은 체외 유전자 치료 방법과 같이 환자의 세포를 채취 후 치료 타깃 치료 유전자를 투입하지 않아도 되므로 특이성이 낮으며 경제적 비용이 절약되는 이점이 있다. 하지만 오프 타깃 효과의 발생 가능성이 높으며 유전자 운반체가 타깃 세포에 도달하기 전 면역반응이 일어남으로써 치료 효과가 저해될 수 있는 단점이 있다. 체내 유전자 치료 방법의 대표적인 운반체는 아데노바이러스(Adenovirus) 벡터 혹은 아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 벡터로 알려져 있다.

위와 같은 체외 혹은 체내 유전자 치료 후 치료 타깃 유전자가 세포 내로 전달된 후 핵 내로 이동 및 전사하여 mRNA가 다시 세포질로 이동하여 단백질을 발현하는 과정이 원활하게 일어나야 최종적으로 치료가 성공적으로 이루어졌다고 할 수 있다.

2.2 유전자 치료 운반체의 종류

질병 치료를 위해 유전자를 생체 내로 전달하는 물질인 운반체(벡터)를 정확한 위치로 운반하고자 바이러스를 대표적으로 다양한 형태의 운반체들이 이용되고 있다[3-4]. 대표적으로 운반체의 바이러스 이용 여부에 따라 바이러스성 벡터 혹은 비바이러스성 벡터로 나눌 수 있다. 다양한 질환에서 유전자 치료 연구에서 절반이상이 바이러스성 벡터(77%)를 사용하고 있으며 비바이러스성 벡터(23%; 대표적 플라스미드(Plasmid) DNA 및 리포좀(Liposome))의 순으로 연구가 이루어지고 있다.

바이러스성 벡터는 바이러스 고유의 증식 기전을 이용한 유전자 운반체로 아데노바이러스(Adenovirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 아데노부속바이러스(Adeno-Associated Virus, AAV) 등이 대표적이다. 바이러스성 벡터는 유전자전달 효율 높으나 병원성이 있는 바이러스이므로 안전성의 문제 및 벡터 내 삽입 가능한 유전자 크기에도 제한적이다.

비바이러스성 벡터는 플라스미드(Plasmid)와 리포좀(Liposome) 등이 대표적이다. 비바이러스성 벡터는 인체 세포 내 바이러스 유전물질의 유입이 되지 않으며 생산의 용이성, 벡터 내 삽입 유전자의 크기 무제한성 및 숙주에 대한 면역반응이 낮음에 따른 낮은 부작용 등이 장점으로 알려져 있다. 하지만 바이러스 벡터에 비해 세포 내 도입 효율이 낮은 단점이 있다.

...................(계속)

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