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출처 : 생물학연구정보센터(BRIC)

세포 내 신호전달 및 제어 역할의 IDPs (Intrinsically Disordered Proteins)

저자 : 윤영은 (박사후연구원)

본 자료는 Intrinsically disordered proteins in cellular signalling and regulation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2014; 16(1): Pages 18-29 의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

목 차

1. 서론
2. 단백질 disorder의 특징
3. 다양한 결합모티프들을 제공하는 IDPs
  3.1 Coupled folding과 결합
  3.2 Fuzzy 복합체들을 만드는 disordered region들
4. 신호 허브들로서의 IDPs
  4.1 Binding free energy의 불균등한 배분
  4.2 경로 crosstalk
  4.3 상승작용을 하는 약한 결합들
  4.4 IDPs에 의해서 유도되는 신호전달의 알로스테릭 효과
5. Post-translational modification들
  5.1 인산화 스위치들과 threshold 반응들
  5.2 Coincidence 감지기들
  5.3 분자 rheostats
  5.4 분자 clocks
  5.5 Autoinhibitory 서열들
6. Higher-order 신호전달 assembly들
7. Alternative splicing과 disorder
  7.1 조직 특이적인 splicing
  7.2 Splicing 체계 장치 안에서의 disorder
  7.3 RNA polymerase와 splicing
8. 전망


1. 서론

진핵생물 내에서 단백질 disorder의 다량 존재와 기능적인 중요성은 1990년대 중반 이전까지 크게 인식되지 못했다. 90년대 중반 무렵, 제어 단백질들의 실험적인 결과들과 완성된 유전정보 서열들을 통하여 생물정보학들은 진핵생물의 단백질들에 disorder한 영역들이 매우 일반적이고 특별히 이것들이 세포 내 신호전달과 제어에 관계한다는 것을 밝혔다. Intrinsically disordered proteins (IDPs, intrinsically unstructured proteins이라고도 함)는 편향된 아미노산 구성과 낮은 서열 복잡성 및 낮은 비율의 hydrophobic 아미노산과 높은 비율의 hydrophilic 아미노산들을 가지는 것을 특징으로 한다. 완벽하게 기능함에도 불구하고, 이러한 단백질 서열들은 자발적으로 안정된, 잘 정의된, 구형 3차 구조로 folding 할 수 없다. 일부 단백질은 전체가 disorder하게 예측되는 반면, 나머지는 구조화된 구형의 부분들과 disorder한 서열인 IDRs (intrinsically disordered regions)을 갖는다. 진핵세포 proteome의 대부분은 IDRs와 구조화된 영역을 둘 다 가진다.

IDPs는 단백질 상호작용 네트워크에서 기능적인 허브로 작용하거나 종종 단백질 상호작용 네트워크와 결합한다. IDPs는 세포주기와 translation, tranion 제어를 포함하는 중요한 세포과정과 신호전달과정의 제어에 주요한 역할을 한다. 세포에서 IDPs의 풍부함은 시공간 상에 정확한 신호 전달을 위해서 엄격하게 제어되고 있고 질병과 연관되어 있는 세포 내 IDPs의 다량의 변화와 IDPs 돌연변이들을 보장하기 위해서도 제어되고 있다.

IDPs의 물질적인 특징들은 정교한 수준의 세포신호전달 과정의 제어를 허가한다. IDPs의 유리한 특징은 결합파트너에 fold하는 작은 인식 요소들의 존재, 여러 상황에서 여러 타깃들과의 무작위적으로 결합하는 것이 가능하게 하는 유연성의 정도, post-translational modification들에 접근할 수 있는 자리, 결합상호작용을 유도하는 보존된 서열 모티프들의 유용한 사용, 적당한 친화력을 가지지만 높은 특이성으로 신호들의 자발적인 분해와 종료를 빠르게 유도해서 파트너와 결합하는 능력들, 신호를 빠르게 켜는 극도로 빠른 결합률을 만드는 운동적인 장점들이다. 신호전달 기능을 수행할 때, IDPs는 세포신호에 즉각적으로 양적으로 반응하는 유동적인 제어 네트워크들, 그리고 여러 종류의 파트너들과 일시적으로 결합하고 복합적인 정보과정들의 잠재력을 가진다. 분자 상호작용은 일시적이며 유동적이다. IDPs는 결합 파트너를 교환하고 자주 양의 제한에 존재하는 중앙 허브 단백질 결합에 대해 경쟁한다. 이러한 상호작용들은 switch들과 rheostat들로 작용할 수 있게 만드는 post-translational modification들에 의해서 잘 조절된다.

본 리뷰에서는, 거대한 유동성들이 잘 이해되고 유동적인 구조를 가진 단백질들의 역할 안에서 세포 내 신호 조절에서 잘 정리된 IDPs의 역할에 초점을 맞추고자 한다. Intrinsic disorder한 기능들이 어떻게 신호 전달을 퍼지게 만들고 향상시키는지 논의할 것이다. IDPs의 단백질 결합 모티프들의 다양성과 post-translational modification들을 조절하는 능력들은 신호과정에 중요한 장점들을 가져온다. 예를 들면, 동일한 아미노산 서열에 상이한 신호 전달 경로를 설정하거나 해제하고 다른 세포 반응을 유발하는 다른 상황에서 다른 신호들에 응답하여 사용될 수 있다. 이러한 속성들은 positive feedback과 negative feedback 회로의 작용과 crosstalk 경로에 기여한다.

2. 단백질 disorder의 특징

여러 개의 웹 서버들이 서열 분석에 기초하여 단백질 disorder를 예측하기 위해서 개발되어 왔다. 데이터베이스는 인간의 유전자들에 의해 코딩된 모든 단백질에 대한 보존적인 disorder 예측들을 포함해서 확립되어 왔다. 주요 발전들은 disorder한 단백질들의 구조적인 ensemble을 만들어내고 disorder를 캐릭터화하는 실험적인 발전과 컴퓨터상의 도구들을 만들어왔다. ensemble들의 모델링은 주로 NMR (nuclear magnetic resonance) 및 SAXS (small-angle X-ray scattering) 데이터에 기초해서 이루어지고, pE-DB (public website protein ensemble database)라는 공공의 웹 사이트의 단백질 ensemble 데이터베이스는 형태적인 ensemble들의 누적을 확립해 왔다. 그들이 결합된 상태에서의 구조적인 IDRs는 만약에 잘 정렬되어 있다면 X선 결정을 통해서 얻어질 수 있고, IDPs와 그들의 타깃의 유동적인 상호작용에 대한 고찰을 얻을 때는 NMR에 의해서 알 수 있다. 고분자 물리학을 기반으로 smFRET (single-molecule fluorescence energy transfer) 및 컴퓨터 시뮬레이션은 IDPs의 특성에 점점 더 중요한 역할을 하고 있다.

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