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출처 : 생물학연구정보센터(BRIC)

대식세포 매개 염증반응에서 비고전적 염증복합체의 최신 연구 동향

저자 : 이영수 (청주대학교 제약공학과)

요약문

염증(inflammation)이란 우리 몸을 외부 병원균으로부터 보호하는 대표적인 선천성 면역반응(innate immunity)으로, 대식세포(macrophage)가 주요한 염증 세포로 알려져 있다. 그람 음성균 세포벽의 구성요소의 하나인 lipopolysaccharide (LPS)는 대식세포 매개 염증반응을 유발하는 대표적인 병원성 물질로 알려져 있으며, 대식세포 표면에 발현하는 Toll-유사 수용체 4 (Toll-like receptor 4, TLR4)에 결합하여 염증성 싸이토카인 및 물질들의 분비를 통해 염증반응을 유도한다. 이러한 염증반응은 세포 내에 존재하는 염증복합체 (inflammasome)에 의해서도 유도되는데, 염증복합체가 활성화될 경우, 염증반응에 의한 세포사인 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 인터루킨-1 베타(interleukin-1β, IL-1β)와 인터루킨-18(IL-18)의 분비가 증가된다. 흥미롭게도, 최근 연구에 따르면, 대식세포 매개 염증반응에서 마우스 caspase-11 및 그 인간 동족체(homologues)인 caspase-4/5 또한 pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비를 유도하는 것으로 알려졌으며, 이들은 그람-음성균으로부터 유래한 세포 내 LPS (intracellular LPS)를 직접 인식하여 염증반응을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이들 caspase-4/5/11은 기존 고전적인 염증복합체와 유사한 기능을 보이지만, 그 분자 기전이 확연히 구분된다 하여 ‘비고전적 염증복합체(non-canonical inflammasome)’라 명명되었다.

Caspase-4/5/11 비고전적 염증복합체는 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하여 caspase-4/5/11 중합체(oligomers)를 형성 및 활성화되어, pyroptosis와 IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진한다. LPS는 식세포 작용에 의해 세포 내로 이동된 그람 음성균을 포함하는 vacuoles을 구아닐산 결합 단백질(guanylate-binding proteins; GBPs)이 용해시켜 세포 내로 노출되어 caspase-4/5/11에 의해 인식된다. In vivo 마우스 실험을 통해, 비고전적 염증복합체가 과도한 양의 LPS에 의해 유발되는 전신성 염증 반응인 패혈성 쇼크(septic shock)를 유발함으로써 외부 병원균을 신체로부터 효과적으로 제거하는데 중요하게 작용하는 인자로 밝혀졌으며, caspase-11이 결핍된 마우스에서는 과도한 LPS에 의한 패혈성 쇼크의 발생이 현저히 줄어드는 것으로 확인되었다. 이러한 결과들을 종합해 볼 때, caspase-4/5/11에 의한 비고전적 염증복합체는 고전적 염증복합체와는 확연히 구분되는 독자적인 분자세포학적 기전을 통해 세포 내 LPS에 의해 유도되는 염증반응에 주요하게 작용함을 알 수 있으며, 이러한 비고전적 염증복합체 연구를 통해 대식세포 매개 염증반응의 새로운 이해 및 이를 타겟팅하는 치료제 개발에 중요한 통찰(insight)을 제공할 것으로 기대된다.

[목차]

1. 서론
2. 본론
  2.1 염증복합체의 활성화 및 구조
    2.1.1 고전적 염증복합체의 활성화 및 구조
    2.1.2 비고전적 염증복합체의 활성화 및 구조
  2.2 대식세포 매개 염증 반응에서 비고전적 염증복합체의 기능
    2.2.1 Caspase-11 비고전적 염증복합체의 발견
    2.2.2 Caspase-11: 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하는 센서
    2.2.3 세포 내 LPS는 어떻게 caspase-11에 의해 인식되나?
    2.2.4 Caspase-11 비고전적 염증복합체의 활성화
    2.2.5 Gasdermin D: Caspase-11 비고전적 염증복합체에 의한 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18 분비 과정의 필수 인자
  2.3 LPS에 의한 패혈성 쇼크에서의 비고전적 염증복합체의 기능
3. 결론 및 맺는 말
4. 참고문헌

1. 서론

 염증은 외부 병원균으로부터 우리 몸을 방어하는 일련의 생물학적 과정으로 열, 발적, 부종, 통증 및 기능의 상실 등의 특징을 나타낸다. 대식세포에 의해 유도되는 염증반응은 대표적인 선천성 면역반응으로[1-4], 대식세포 표면에 발현하는 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors, PRRs)에 의한 병원균 연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)의 결합에 의해 개시된다[3-5]. 현재 여러 종류의 패턴 인식 수용체가 규명되었는데, 대표적으로 세포 표면 및 엔도좀 막(endosome membrane)에 위치하는 톨-유사 수용체(Toll-like receptors, TLRs), c-타입 렉틴 수용체(c-type lectine receptors, CLRs)과 세포 내부에 존재하는 RIG-유사 수용체(RIG-like receptors, RLRs), 엡센트 인 멜라노마 2-유사 수용체(absent in melanoma 2-like receptors, ARLs), NOD-유사 수용체(NOD-like receptors, NLRs), 및 루신-풍부 반복 영역(leucine-rich repeats, LRRs) 등이 존재한다[6, 7]. 이러한 패턴 인식 수용체 중 가장 많은 연구가 진행된 수용체는 톨-유사 수용체 4(TLR4)로, 그람-음성균(Gram-negative bacteria) 세포벽의 구성 성분 중 가장 병원성이 높은 분자인 lipopolysaccharide (LPS)를 세포 외부에서 인식하여 염증반응을 유도한다[7]. 톨-유사 수용체 4에 의한 세포 외부 LPS의 인식은 대식세포에서 염증반응을 즉각적으로 유도하여, 세포 내 염증반응 관련 신호전달 분자들 및 NF-B, AP-1 또는 IRFs 등과 같은 염증반응에 중요하게 작용하는 신호전달 경로를 활성화 시켜, 그 결과 염증반응 관련 유전자들(염증성 싸이토카인들, cyclooxygenase-2 및 inducible nitric oxide synthase 등)의 발현 및 염증성 물질들(nitric oxide, prostaglandin E2 등)의 생성을 증가시킨다[5, 8-10]. 흥미롭게도, 최근에는 병원균, 특히 그람-음성균 감염 결과 세포 외 LPS (extracellular LPS)에 의해 유도되는 대식세포 매개 염증반응 및 선천성 면역반응에 대한 연구 패러다임 및 방향성이 변화하고 있다[11].

앞서 언급했던, 세포 내 존재하는 패턴 인식 수용체들은 병원균 연관 분자 패턴의 인식을 통해 염증복합체(inflammasome)을 형성하게 되고, 이 염증복합체의 형성 및 활성을 통해 대표적 염증성 caspase인 caspase-1을 순차적으로 활성화한다[12-14]. 활성된 caspase-1은 염증반응에 의한 세포 계획사(programmed cell death)인 pyroptosis 및 염증성 싸이토카인인 인터루킨-1 베타(interleukin-1β; IL-1β)와 인터루킨-18(IL-18)의 분비를 유도한다[13, 15, 16]. 흥미롭게도, 최근 연구에 의하면, 또 다른 종류의 caspase인 caspase-11이 그람-음성균에서 유래한 세포 내 LPS (intracellular LPS)를 직접적으로 인식해 caspase-1에 의한 염증성 싸이토카인(IL-1β 및 IL-18)의 분비를 유도함과 동시에 caspase-1-비의존적으로 pyroptosis를 유도하는 것으로 밝혀졌다[17]. Caspase-11에 의한 염증반응은 caspase-1를 활성화 시키는 고전적인 염증복합체와 비교해 볼 때 비슷한 활성화 양상을 보이지만, 그 구성 요소 및 활성화에 대한 분자 기전은 대식세포 매개 염증반응에서 확연히 구분되어 다르다는 점이 확인되었으며, 그 결과 caspase-11 구성체를 고전적 염증복합체와 구분하여 ‘비고전적 염증복합체(non-canonical inflammasome)’라 명명하였다[15, 17-23].

따라서, 이 동향리포트를 통해 대식세포 매개 염증반응 시, caspase-11에 의한 비고전적 염증복합체 활성화에 대한 최근 연구 동향을 기술하고자 하며, 더불어 caspase-11 비고전적 염증복합체의 타겟팅을 통한 염증성 질환들(inflammatory diseases) 및 감염성 질환들(infectious diseases)에 대한 치료제 개발 가능성을 제시하고자 한다.

...................(계속)

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