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 출처 : 생물학연구정보센터(BRIC)

염증성 류마티스 질환에서의 염증복합체 연구 동향

[요약문]

염증복합체(inflammasomes)는 외부 병원균 침입에 의한 숙주 방어 기전인 염증반응 시, 골수성 면역세포(myeloid immune cells), 특히 대식세포(macrophages) 내에서 활성화되는 단백질 복합체이다. 염증복합체의 활성화는 caspase-1의 활성화를 차례로 유도하며, 그 결과 면역세포의 세포 괴사인 파이롭토시스(pyroptosis)를 유발함과 동시에 염증복합체 특이적 염증성 사이토카인인 IL-1β 및 IL-18의 분비를 촉진한다. 앞서 언급한 바와 같이, 염증반응은 면역세포에 의한 대표적 숙주 방어기전이지만, 염증반응이 반복적이며 지속적으로 발생하는 만성염증(chronic inflammation)은 다양한 종류의 염증성 류마티스 질환들, 예를 들어 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 및 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome) 등의 주요 발병 원인으로 알려져 있다. 많은 종류의 류마티스 질환들은 염증성/자가면역질환으로 알려져 있기 때문에, 대식세포 매개 염증반응 시 활성화되는 것으로 알려진 염증복합체가 이러한 염증성 류마티스 질환들의 발병 과정에 중요하게 작용할 것으로 예상되어왔다. 실제로, 앞선 많은 연구 결과들에 따르면, 염증성 류마티스 질환들에서 염증복합체가 크게 활성화 되어있는 것이 관찰되었으며, 또한 이러한 질환들의 발병 과정에 염증복합체가 매우 중요하게 관여하는 것으로 보고되고 있다. 따라서, 이 동향 보고서에서는 대식세포 매개 염증반응 시 활성화 되는 여러 종류의 염증복합체에 대한 소개와 더불어, 염증성 류마티스 질환들의 발병 과정에서 염증복합체의 활성화 및 기능 조절과 관련한 최신 연구 동향을 논의하고자 한다. 이러한 최신 연구 동향의 논의를 통해, 염증복합체의 선택적 타겟팅을 통한 염증성 류마티스 질환들의 새롭고 잠재성 있는 치료제 개발에 중요한 통찰을 제공할 수 있을 것으로 기대한다.

[목차]

1. 서론
2. 본론
  2.1 염증복합체의 구조 및 활성화
      2.1.1 NLRP1 염증복합체
      2.1.2 NLRP3 염증복합체
      2.1.3 NLRC4 염증복합체
      2.1.4 AIM2 염증복합체
      2.1.5 Caspase-4/5/11 비고전적 염증복합체
  2.2 염증성 류마티스질환들에서 염증복합체의 기능
      2.2.1 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis)
       2.2.2 전신성 홍반 루푸스(Systemic lupus erythematosus)
       2.2.3 강직성 척추염(Ankylosing spondylitis)
       2.2.4 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome)
 3. 결론
4. 참고문헌

1. 서론

 염증은 골수성 면역세포인 대식세포에 의해 주로 일어나는 선천성 면역반응으로, 박테리아, 바이러스, 곰팡이 등과 같은 외부 병원균의 침입으로부터 우리 몸을 방어하는 대표적인 숙주 방어 기전이다[1-3]. 염증반응은 병원균으로부터 유래한 병원균 일부 분자인 병원균-연관 분자 패턴(pathogen-associated molecular patterns; PAMPs)을 대식세포 표면에 발현하는 패턴 인식 수용체(pattern recognition receptors; PRRs)가 인식해 개시된다[1, 3, 4]. 패턴 인식 수용체 중 가장 많은 연구가 진행된 수용체는 그람 음성균 세포벽에 존재하는 강력한 염증유발 분자인 lipopolysaccharide (LPS)에 대한 수용체로 알려진 톨-유사 수용체 4(toll-like receptor 4; TLR4)이다[5]. 세포 외 LPS가 TLR4에 결합하게 되면 대식세포 매개 염증반응이 곧바로 개시되게 되는데, 이 때 세포 내 다양한 신호전달 분자들이 활성화되어 연속적인 신호전달 활성화가 유도되며, 그 결과 nuclear factor-kappa B (NF-κB), activator protein-1 (AP-1), and interferon regulatory factors (IRFs) 등과 같은 염증성 신호전달 과정들이 대식세포 내에서 활성화된다. 이러한 염증성 신호전달 과정의 활성화는 tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), interleukin-1beta (IL-1β), and IL-6 등과 같은 염증성 사이토카인의 생성을 증가시키며, 동시에 inducible nitric oxide synthase (iNOS) and cyclooxygenase-2 (COX-2) 등과 같은 염증성 유전자들의 발현을 증가시켜 nitric oxide (NO) and prostaglandin E2 (PGE2) 등과 같은 염증성 물질들을 생성해 염증을 유발한다[4, 6-8].

앞서 언급한 염증반응은 세포 외부에 존재하는 병원균-연관 분자 패턴, 특히 세포 외부의 LPS에 의한 TLR4 매개 염증반응으로, 세포 내부로 침투한 병원균-연관 분자 패턴에 의해 유도되는 염증반응은 그 동안 많은 연구가 이루어지지 못한 상황이었다. 그러나 최근에는 세포 내부로 침투한 병원균-연관 분자 패턴에 의해 유도되는 염증반응에 대하여 많은 연구 결과들을 보고되고 있다. 현재까지 세포 내부 병원균-연관 분자 패턴을 인식하는 몇 몇 종류의 세포 내 패턴 인식 수용체들이 확인되었으며 그 종류로는 nucleotide-binding oligomerization domain (NOD)-like receptors (NLRs), leucine-rich repeats (LRRs), absent in melanoma 2 (AIM2), retinoic acid-inducible gene I (RIG-I)-like receptors (RLRs), 및 caspase-11 등이 보고되었다[9-20]. 흥미롭게도, NLRs 및 AIM2와 같은 몇 몇 종류의 세포 내 패턴 인식 수용체들은 비슷한 양상을 통해 염증반응을 유도하는 것으로 알려져 있는데, 각각의 패턴 인식 수용체와 어답터 분자인 ASC, 그리고 pro-caspase-1이 하나의 복합체로 결합한 형태인 ‘염증복합체(Inflammasome)’를 형성함으로써 염증반응을 유도하는 것으로 보고되었다. 이러한 염증복합체는 복합체 내에 결합하여 존재하는 비활성형 pro-caspase-1을 가수분해 하여 caspase-1로 활성화 시키고, 그 결과 활성화된 caspase-1에 의해 IL-1β 및 IL-18와 같은 염증복합체 특이적 사이토카인을 대식세포에서 생성, 분비하며, 동시에 대식세포의 괴사인 파이롭토시스(pyroptosis)를 유발한다[16-18, 21, 22]. 최근 연구에 따르면, NLRs 및 AIM2와 유사하게, caspase-11 또한 대섹세포 내에서 caspase-1 활성화를 통해 pyroptosis 및 IL-1β, IL-18의 분비를 유도하는 것으로 보고되었는데, 흥미롭게도 caspase-11은 세포 내 LPS를 직접적으로 인식하여 염증복합체를 형성 후, 염증반응을 유발하는 것으로 밝혀졌다[15]. 이러한 caspase-11 매개 염증반응은 NLRs 및 AIM2 염증복합체, 즉 ‘고전적 염증복합체(canonical inflammasomes)’ 매개 염증반응과 유사하게 유발되나, 고전적 염증복합체와는 달리 세포 내 LPS를 직접 인식하여 caspase-11-LPS 복합체를 이룬다는 측면에서 ‘비고전적 염증복합체(non-canonical inflammasome’이라 명명되었다[15, 18, 19, 23-27].

염증은 체내로 침투한 병원균을 제거하는 숙주 보호 기전이나, 오랜 기간 동안 지속적이며 반복적으로 발생하는 만성 염증(chronic inflammation)은 조직의 손상을 유발한다. 더욱 중요한 점은, 이러한 만성 염증은 우리 자신의 조직을 지속적으로 공격하고 손상시켜 발생하는 다양한 종류의 염증성 자가면역질환의 주요 원인이 된다는 사실이다[28-31]. 류마티스 질환(rheumatic diseases)은 염증성 또는 퇴행성 질환으로, 뼈(bone), 연골(cartilage), 인대(ligament), 건(tendon), 및 근육(muscle) 등과 같은 결합조직이 손상되어 사망에까지 이를 수 있는 만성 질환이다. 류마티스 질환은 결합조직의 손상으로 발병되나, 질환이 진행될수록 결합조직뿐만이 아닌 다양한 비결합조직에도 심각한 손상을 유발하는 전신성 질환으로 알려져 있으며, 그 종류만도 100 종류가 넘는 전세계적으로 많은 수의 환자가 존재하는 매우 위험한 질환이다. 따라서, 류마티스 질환에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는 상황이다. 많은 종류의 류마티스 질환들은 염증성 또는 자가면역성 질환으로 분류가 되는데, 대표적 염증성 류마티스 질환으로는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신성 홍반 루푸스(systemic lupus erythematosus), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 그리고 쇼그렌 증후군(Sjogren’s syndrome) 등이 보고되었다. 비록 현재까지 염증성 류마티스 질환들의 발병 기전이 정확히 알려지지 않고 더욱 많은 연구가 진행되어야 하는 상황이지만, 앞서 언급한 만성 염증이 다양한 종류의 염증성 류마티스 질환들의 발병에 있어 결정적인 위험요소 중 하나라는 점은 앞선 많은 연구에 의해 충분히 증명되었다. 따라서, 대식세포 매개 염증반응에서 활성화 되는 염증복합체가 염증성 류마티스 질환의 발병 과정에 중요한 역할을 할 것이라는 아이디어는 매우 설득력이 있으며, 실제로 염증성 류마티스 질환들의 발병 과정 중, 염증복합체의 활성화와 연관된 다양한 연구가 수행되어 오고 있는 상황이다.

이 동향 리포트에서는 대식세포 매개 염증반응 시 활성화되는 여러 종류의 염증복합체들을 소개할 것이며, 염증성 류마티스 질환들에서의 염증복합체 기능에 대한 다양한 연구들을 논의하고자 한다. 또한, 이러한 논의를 통해, 염증성 류마티스 질환들에서 염증복합체 기능에 대한 이해를 더욱 증진시키고, 더 나아가 염증복합체 타겟팅을 통해 염증성 류마티스 질환들을 예방, 치료할 수 있는 새로운 약물을 개발하는데 기여할 수 있을 것으로 기대한다. 

...................(계속)

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