바이오인

 출처 : 생물학연구정보센터(BRIC)

ASHG (The American Society of Human Genetics) 2017 참석후기

[요약문]

2017년 10월 17-21일 미국 플로리다 올랜도 주 오렌지카운티 컨벤션 센터(Orange County Convention Center)에서 67번째 ASHG (The American Society of Human Genetics)가 진행되었다. 연례 개최되는 이 학회는 국제적으로 규모가 가장 큰 인간 유전체 총회이자 박람회이다. 해마다 6,500명 이상의 과학자, 250개 정도의 회사들이 참여하여 최신연구에 대한 발표와 전시를 하는 등, 인간 유전체에 대한 심포지움 및 워크샵 자리를 마련하여 각 국의 저명한 인사들과 논의하고 소통한다. 저자는 희귀질환 유전체 연구자로서 유전학 전공분야의 대표인 이 학술대회에 참석하여 각국의 희귀 유전체에 대하여 습득하고 연구를 바라보는 시야가 넓어졌다. 또한 다국의 연구자들과 소통함으로 인하여 네트워크를 형성하고 추후 연구를 기약하였다.

[목차]

Ⅰ. 주요 발표 내용
 1. 10월 17일 주요 내용
 2. 10월 18일 주요 내용
 3. 10월 19일 주요 내용
 4. 10월 20일 주요 내용
Ⅱ. 총평

Ⅰ. 주요 발표 내용

 이번 학회 기간 중 4일 동안 아래와 같은 주제로 강의를 들었다. plenary 세션을 주안점으로 유전체 분석 및 생물정보에 관한 topic으로 정리하였다.

1. 10월 17일 주요 내용

1) Plenary 1

? ASHG Presidential Address - Checking, Balancing, and Celebrating Genetic Diversity.

본 강연에서는 인간 유전체의 다양성에 초점을 맞추어 balancing selection에 대한 내용을 다루었다. 인간의 유전체는 시대적 상황 및 환경, 식생활 등 여러 요소에 의해 자연 채택될 수 있어 유전체 상의 변이 및 표현형이 다양해짐을 설명하였다. 이에 따라 기술의 발전이 급속도로 진행되었고 오믹스 데이터와 통계적 방법을 이용하여 ‘이 시대의 변이’ 검출의 가능성을 높이고 있다고 강조하였다. 또한 ‘새로운 유형의 데이터’가 유전학을 연구하는 과학자들의 사고를 다양하게 확장해줄 수 있음을 의미 있게 여겼다.

2) Plenary 2

? Novel loci associated with skin pigmentation identified in African populations.

 Pennsylvania 대학의 Crawford 연구팀은 아프리카인 피부색소변성증에서 새로운 loci를 발견하였다. 이 finding의 배경은 해당 질환의 다양한 임상소견에도 불구하고 알려진 유전변이 정보는 상대적으로 적다는 것이였다. 대부분의 희귀질환이 그러하듯, 이러한 의문을 해결하고자, GWAS를 시행하였다. 그 결과 약 1,600명의 아프리카인에게서 SLC24A5 외 4개 유전자 연관-인접 loci를 발견하게 되었다. 중요한 것은 이번 다섯 개 연관 loci들의 allele frequency를 확인해보았을 때, 일전에 이미 보고된 적이 있었다는 점이다. 이것은 흥미로운 것이였다. 이 loci는 비아프리카계 인종에서 UV 노출로 인해 영향을 받을 수 있는 loci로써, 이러한 근거는 산발적으로 확인된 데이터이지만 현재 연구에서 한 번 더 확인되었다는 것은 우연이 아닐 수 있음을 발표하였다. 특히 가장 대표적 loci인 SLC24A5와 관련하여 ancestral allele로써 depigmentation과 연관되었음을 보고하였고, ancestral allele의 SNP와 비교하였을 때, modern population보다 과거에는 더 밝은 피부였음을 추정해볼 수 있었다. 어느 참가자의 comment로써 신기술의 적용이 넘쳐나는 최신 유전학에서, 전형적인 GWAS 연구로부터 인류의 색소 진화 맥락의 총아를 살펴볼 수 있어 의미가 있었다는 점을 언급해주어 다시금 고전연구에 대하여 회자할 수 있었다.

2. 10월 18일 주요 내용

1) Topic 1. Strategies for Variant Interpretation

? Integrated analysis of exome sequencing and metabolomic profiling improves sequence variant interpretation, classification and diagnosis.

본 강연에서는 Baylor 의과대학 유전학 연구실에서 최근 적용하고 있는 엑솜 시퀀싱 분석법(Whole exome sequencing, WES; 모든 엑손을 한번에 스크리닝 하는 방법)에 대하여 배울 수 있었다. 주요 전략은 1) 통합분석 2) metabolomic profiling 두 가지였다. 이를 통한 변이 해석 및 분류가 정교해지면, 분석의 최종에서 임상진단명의 정확도가 높아진다는 견해였다.

통상 우리는, 엑솜 시퀀싱을 통하여 17-40% 정도 진단명을 확보할 가능성이 있다고 한다. 나머지 확률에 대하여서는 진단미상 및 불확실한 진단인 셈이다. 이러한 한계점의 원인을 기존의 ‘at the level of variant interpretation and classification’에서 찾아내고자 하였다. 유전자 및 변이의 기능적 정보와 임상에 미치는 영향에 대한 정보가 부족하고, 그렇기 때문에 called variants의 최종 분류 annotation이 정교하지 못하다고 판단했기 때문이다.

원인 파악을 마친 베일러 대학 연구팀은 서로 다른 genetic testing modalities를 통합하여 변이의 ‘해석과 분류’를 재조명하였고, 저비용 metabolic profiling을 통하여 생물학적 중간체 및 경로를 파악해 다초점 기질에 대한 불특정 분류된 유전자 각각의 기능에 대한 해석으로 해결하고자 하였다.

두 전략이 적용된 분석을 바탕으로 ACMG (American College of Medical Genetics and Genomics)/AMP (Association for Molecular Pathology) guidelines에 따랐을 때, VUS (variant of uncertain significance; 변이 위험도가 불명확함)였던 변이들이 pathogenic, likely pathogenic 등으로 재분류 되었다. 이러한 결과는 유전적으로 진단미상이었던 neurological indicated patient 262명의 재진단 결과를 통하여 확인할 수 있었다. 본 연구진은 원인 파악-해결책 제시-임상 검증-적용 가능성에 대한 일련의 과정을 통하여 초정밀의학을 위한 검토의 기회를 가졌고, 이 두 전략을 임상에 적용하여 지속적인 수정 및 보완을 할 것이라고 한다.

2) Plenary 3

? Presidential Symposium: A Conversation with Bill Gates and Francis Collins.
본 심포지움은 ASHG 2017 President인 Nancy J. Cox에 의해 진행되었다. 수 천명의 사람들이 참석하여 두 저명인사의 토크를 통해 그들의 혜안을 공유할 수 있었다. 초청연자 빌 게이츠는 Bill & Melinda Gates Foundation의 Co-chair로서, Francis Collins는 NIH의 director로서 참석하였다. 세계 인류의 건강과 유전학에 대하여 빌 게이츠의 단독토크 세션 후, (사진과 같이) 두 연자의 토크 세션이 진행되었다.

요점은 두 가지이다. 유전학과 인류 건강에 대한 이슈이다. 1) 전 세계 희귀질환 환자들에게 적용할 수 있는 유전학적 의료기술의 잠재성을 발견하였다. 그러므로 잠재적인 이 분야에 기여하는 모든 유전학 관련 과학자들을 이해하고 지원해주는 것이 중요하다. 2) 감염질환에 대하여 신규 백신, 세포기반치료, 약물기반치료의 중요성을 강조한다.

이에 NIH의 director인 Dr. Collins는 유전기술의 발전에 대하여 재언급하였고, 특히 sickle cell로 인한 cancer로부터 전 인류의 건강을 지키고자 하는 노력을 기약하였다. 또한, 정밀의학이 범 국가적으로 다루어져야 함을 상기시키며, 금번 학회 참석자들에게 통합된 연구를 지향하자는 메시지를 전하였다.

3. 10월 19일 주요 내용

1) Topic 2. Sequencing in Neonatal and Pediatric Disorders

? Utility of exome sequencing for infants in intensive care units: Ascertainment of severe single-gene disorders and impact on medical management.

휴스턴에 있는 텍사스 어린이 병원의 결과보고이다. 유아 조기사망의 원인 중 하나로써 유전적 소인 및 선천성 기형이 있다고 하며 이야기를 시작하였다. 본 연구팀은 단일 유전자로 설명될 수 있는 유전적 질병에 한하여 WES 분석결과를 보고하였는데, 태어난 지 100일 미만의 영 유아환자 약 280명에게서 WES 시행하였을 시, 표현형이 선천성 다발적 기형이어서 분석이 쉽지 않았다고 회고했다. 신생아 대상 WES 검사의 특징 중 하나로써, 광범위한 표현형 속에서 BI 분석의 초점이 애매한 점을 들었다. 저자 또한 차년도 과제에 유사내용의 연구가 있어 예사로 보이지 않았었는데, 같은 고민을 했던 과학자들의 연구 발자취를 따라가 보았을 때, Trio 분석(환아부모와 환아를 동시에 분석하는 방법)이 필수적이었다. 이로부터 알 수 있는 결과의 진단율은 50%로 임상에 적용하였을 시, 진단용으로도 효용성이 높았다고 보고하였다. 즉, 표현형이 여러 가지여서 임상진단이 불분명 할 때, 가족의 보인자 및 정상으로 추측되는 샘플들로 하여금 변이배제의 근거를 들 수 있게 하였고, 가계 내 segregation이 맞는 변이를 필터한다는 rationale을 가지고 접근한 셈이다. Proband 단일 분석보다 15% 이상 효율을 보였다. 신생아 중환자에서 가장 빈번하게 진단되는 Kabuki and Noonan syndromes 질환 군에 대하여 WES으로 효율적 진단이 가능하다는 점을 약 50/100명(약 50%)의 환아로부터 입증하였고, 분자유전 진단의 결과를 가지고 임상재활 과정을 적시에 잘 받을 수 있도록 한 점에서 긍정적 평가를 하였다.

? Clinical benefit of whole genome sequencing: A report on 300 families.

본 연구팀의 발표는 우리가 고민하고 있는 문제를 직시하고 해결책을 제시하기 위하여 시행한 연구였다. 임상 유전학에 차세대 염기서열 분석법(Next Generation Sequencing, NGS)이 도입되면서 지난 10년 간 임상에 급진적인 변화를 가져왔다고 한다. 특히 기존의학에서 Sanger sequencing을 통하여 원인유전자를 찾지 못한 케이스를 NGS 방법으로 찾을 수 있게 되었는데, NGS 방법 중에서도 전체 exon을 한 번에 스크리닝 할 수 있는 Whole exome sequencing (WES)이 가격대비 검출율이 높아 많이 적용되어왔다고 한다. 그러나 이 검사가 전반적인 질환에서 많이 시행되었음에도 불구하고 결과에서 원인 유전자를 발견하지 못한 경우가 많았다. 이 점은 임상유전학을 연구하는 관련자라면 깊이 공감할 수 있는 부분일 것이다. 본 연구에서는 독일과 사우디아라비아 연구팀의 협력으로, WES에서 진단미상이었던, 그리고 임상에서 진단미상이었던 300개 가계로부터 Whole genome sequencing (WGS)을 시행하여 30% 이상의 원인 유전자를 찾았다. 또한 28%에 달하는 VUS도 새 분류가 되면서 pathogenic or likely pathogenic variants가 되었다고 밝혔다. 이 결과로부터 다음환자들은 새로운 annotation을 할 수 있을 것이며, 정밀의학의 적용대상이 될 가능성이 높아질 것이라 강조했다. 임상소견이 복잡하거나 WES에서 진단미상인 가계들의 경우, WGS 검사법은 우선적으로 고려될만한 가치가 있다고 결론을 내렸다.

? An automated reanalysis pipeline for clinical exome data reveals novel diagnoses.

최근 희귀질환 유전체 분야에 재분석 연구가 많다고 한다. 그 이유는 여러 reference의 업데이트화, 인종 별 allele frequency의 정교화, BI (bioinformatics) 분석 파이프라인의 재정비 등으로 변이의 재평가가 적용되어 진단미상이었던 케이스가 진단을 가질 수 있는 기회가 생길 수 있기 때문이다. 펜실베니아 대학 연구팀은 Clinical Exome Sequencing (CES)에 대하여 기존 20-30% 진단 가능했던 희귀영역이 causal variant의 발견이 많아지면서 진단가능 영역이 넓어질 것으로 예측했다. 해마다 수백 개의 유전자, 수천 개의 변이가 밝혀진다는 점을 근거로 과거 진단미상이었던 CES 케이스를 최신 버젼으로 재평가할 필요성이 있다고 한 것이다. 본 연구팀은 이 점에 착안하여 시간 및 비용 면에서 효율적인 재분석 파이프라인을 자동화한 데 의의를 두었다. PubMed, OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man catalog), ClinVar archive, HGMD (Human Gene Mutation Database) 기준으로 annotation을 자동화하면서, CES 재평가하는 시간을 크게 줄일 수 있었다고 한다. 금번 새 자동화 파이프라인으로 300 CES cases 분석하였을 때, 기 진단명으로 다시 진단된 건이 100%, 진단미상이었던 케이스가 진단된 건이 9%였다고 한다. 새로 진단된 케이스가 있다는 점에서 본 연구가 대단히 고무적이었음을 강조하였다. 한 달 평균 14개 변이의 새 annotation이 생긴다고 하였고, 이를 바탕으로 한 재분석용 자동 파이프라인은 환자와 임상 연구실 모두에게 효율적 전략일 것이라 예측하였다.

2) Topic 3. Clinical Spotlight: VUS-busters

? Cutting-edge Strategies for Interpreting Variants in Clinical and Research Sequencing.

임상 분자유전진단의 첫 선에서부터 WES, WGS이 적용되면서 진단율이 기하급수적으로 높아졌다. 그러나 검출되는 변이들의 위험도 미상은 여전히 숙제로 남아있다고 하며 변이 해석을 위한 최신전략을 제안하였다. 특히 희귀질환에서 이와 같은 이슈는 지속될 것이므로 정밀의학이 가능해지기 위하여 기존의 데이터를 표준화하여 정리하고 축적해두는 것이 중요하다. 변이 해석할 때 연구자들과 임상의의 협력이 주요한 키가 될 것임을 강조하였다. 표현형에서부터 유전형까지 정밀한 조사가 이루어져 상세한 노트도 소홀히 하지 말 것을 당부하였고, 데이터를 축적할 때에는 표준화할 것을 권장하였다. 권장내용의 근거를 보여주기 위하여 기존에 진단이 어려웠던 케이스가 해결되는 것을 보여주었다. 해결의 키는 표준화된 데이터베이스 축적으로부터 실마리를 찾아가는 것이었고, 유전양상의 파악부터 체세포 변이, 생식세포 변이, 비번역 부위 변이, 구조적 변이 등 다양한 분석의 데이터들로부터 밀착된 follow-up이 가능하게 한 것이라 강조하였다. 최근 희귀질환 분석법에서 통합 데이터베이스의 중요성이 각광받고 있다. VUS(위험성이 파악되지 않은 변이)로 보고되었던 희귀변이들이 통합 데이터베이스 속에서 두 번째 가계의 근거로 거듭되면서 변이 classification이 가능해지게 된 사례가 늘어나고 있기 때문이다.

4. 10월 20일 주요 내용

1) Topic 4. Data Sharing to Improve Genomic Variant Interpretation

? Resolving variant interpretation differences in ClinVar between 43 clinical laboratories.

어제 마지막 세션에서 들었던 내용과 이어지는 내용이었다. 최근 동향과 일맥상통하게 하버드 대학에서도 정밀의학에 더 근접하기 위하여 최근 데이터 공유 전략을 적용하고 있었다. 대다수의 연구실들이 그러하듯, ClinVar(변이에 따른 임상정보를 알 수 있음)의 오픈 데이터를 활용하는데, 이로 인해 더 많은 환자들이 긍정적 케어를 받을 수 있는 기회가 생겨났음을 언급하였다. 변이의 해석이 ‘위험’, ‘위험하지 않음’으로 되기까지 서로 다른 케이스들이 보고되어 공유되면 다양한 표현형 속에서 공통된 표현형이 의미를 갖게 되고 변이와 관련 있는 해석이 가능해지기 때문이라고 하였다. 변이 별 축적되는 케이스가 많아지고 공유될수록 변이의 위험도 분류는 정교해질 것이라고 예측했고, 최근 4개의 연구실로부터 50% 이상의 케이스 해결사례를 보여주며, 근거를 더하였다. 그러나 내부적 성급한 변이분류를 지양하고 공통된 기준으로 표준화된 criteria를 적용한 분류체계를 지향한다고 강조하였다. 엄격하게 지킨다는 가정 하에 본 연구에서는 임상적 변이해석이 80%까지도 가능할 수 있다고 예측하였다. 표준화된 데이터 공유가 중요한 시대인 만큼 환자, 연구자, 임상의의 적극적 참여가 요구된다고 하며 강의를 마쳤다.

Ⅱ. 총평

 이번 학회에서는 급진적으로 발전해왔던 임상유전학을 재점검해보는 연구 및 강의가 많았다. 그 동안 새로운 기술 및 새로운 유전자, 변이, 그리고 새로운 케이스 보고가 많았었는데 지금의 유전학은 더 정교한 변이 검출 및 진단을 위하여 검토해야 할 부분들을 검토해 보는 시간이었던 것 같다. 데이터가 많이 양산되는 만큼 표준화된 데이터를 공유하여 두 번째 케이스에 대한 근거를 삼고 통합된 데이터베이스 속에서 임상적으로 변이를 해석하는 식의 방법이 소개되었던 점이 인상 깊었다. 특히 희귀질환 유전체를 연구하는 저자의 경우 이 방법이 국내에도 절실하게 요구될 것으로 사료되어, 차년도 연구주제 중 하나로써 영감을 받았고, 10년 이내에 빅데이터와 고성능 인공지능 컴퓨팅의 결합이 예상되는 시대를 고려해 국내 유전정보 관리도 국가적으로 통합하고 다뤄져야할 것임을 강조하며 이 글을 마친다.

...................(계속)

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