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전장 유전체(whole-genome sequencing)을 이용한 질병 유전학 연구 동향

저자 안준용 (UCSF)

요약문

전장 유전체 해독(whole-genome sequencing) 기술은 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing; 이하 NGS)방법을 바탕으로 한 생물체의 염기서열 전체를 온전히 해독한다. 이는 특정한 사전 정보(a priori)에 의존하지 않으면서, 유전체 전 영역에서 발생하는 유전 변이(variant)를 탐색한다. 전장 유전체 분석은 유전체에서 파생하는 모든 가설들을 검정할 기회를 제공한다는 점에서 엑솜 시퀀싱(exome sequencing) 혹은 마이크로어레이(microarray)의 한계점을 보완한다. 유전체 기술 및 데이터 처리 장치의 비용 하락, 질병 코호트(corhot)의 등장으로 인해, 최근 질병 연구 컨소시엄들은 전장유전체를 활용하기 시작했다. 이 보고서는 전장 유전체 컨소시엄 연구들의 등장 배경과 현재 진행 상황을 요약하고, 해당 연구들에서 파생한 전장 유전체 연구의 의미를 살펴본다.

목차

1. 서론
2. 아이슬란드의 전장 유전체 연구
3. 인간 유전체 구조변이 컨소시엄(Human Genome Structural Variation consortium)
 4. 자폐성 범주 장애(Autism Spectrum Disorder)
 5. Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) 컨소시엄
6. 질병 유전체 연구와 해석을 위한 a priori 와 null
 7. 질병 유전학에서 엑솜 시퀀싱의 성공 요인 그리고 전장 유전체 분석에 관한 시사점
8. 전장 유전체 해석의 미성숙한 방법론
9. 맺음말
10. 참고문헌

1. 서론

 유전학 연구는 질병이나 형질에 기여하는 유전적인 원인을 찾고 병인을 이해하는 가설을 제공한다. 이러한 연구는 염기서열을 읽는 기술의 발전과 함께 진행되었다. 1980년대 등장한 제한 단편 길이 다형성(restriction fragment length polymorphism) 기술의 발전은 연관 분석(linkage analysis)을 등장시켰고, 90년대 등장한 마이크로어레이(microarray; 선별된 SNP 마커들을 이용하여 유전체 상의 유전형을 파악함) 기술은 상관성 검정(association test)의 등장과 규모화(genome-wide association study; GWAS)를 이끌었다. 2000년대 중후반 등장한 차세대 염기서열 분석 기술(next generation sequencing; NGS)은 인간 유전체에 존재하는 거의 모든 유전 변이를 탐색한다. 위 기술들의 발전은 질병의 후보 유전자를 탐지하는데 활용되고 있다. 대표적으로, 1990년을 전후로 연관 분석을 이용한 질병 유전학 연구들은 유방암 환자와 연관된 BRCA1 유전자[1], 알츠하이머의 APOE4 유전자[2]를 보고하였다. 이후, 이러한 후보 유전자들은 병의 기전을 이해하고자 하는 분자생물학 연구의 가설로 이용되기 시작하였다.

2000년대 중후반 등장한 NGS 기술은 유전체를 효율적이고 포괄적으로 해독한다. 이는 주어진 유전체 위의 모든 염기서열에서 유전형을 정확히 읽어내면서, 기존에 연관분석이나 GWAS에서 기술하지 못한 유전적 원인들을 찾는데 이용되었다. 다시 말해, NGS 기술은 인구집단에 적은 빈도수로 남아 있는 희귀 변이(rare variant)를 탐색하거나, 단일 염기 수준에서 염기서열 변화를 포괄적으로 탐지할 수 있는 기회를 제공한다. 초창기 NGS 연구들은 내의 단백질 암호화 영역(coding region; 이하 암호화 영역) 변화를 톺아보는 엑솜(exome) 시퀀싱 기술을 이용하였다. 엑솜 시퀀싱은 단일 염기서열 수준에서 변이를 탐색함으로서 질환에 원인이 되는 희귀 변이 혹은 후보 유전자를 발굴하는데 이용되었다[3,4].

엑솜 시퀀싱을 이용한 질병 유전학 연구는 대규모 역학 코호트 및 대조군 연구의 collection, 그리고 유전체 연구 컨소시엄을 통해 빠르게 발전하였다. 대표적으로 자폐성 범주 장애(autism spectrum disorder)의 엑솜 시퀀싱 연구는 사이먼즈 자폐 연구 재단(Simons Foundation Autism Research Initiative)을 비롯한 여러 비영리 과학재단의 후원에 따라, 1만명 이상의 자폐성 범주 장애 가족들의 엑솜 시퀀싱 데이터가 생산되었고[5?7], 10개 이상의 대학과 연구진이 참여하는 자폐증 유전체 연구 컨소시엄 (Autism Sequencing Consortium) 등에 의해 분석되었다[8]. 마찬가지로 선천성 심질환(congenital heart disease)[9], 간질성 뇌병증 (epileptic encephalopathy)[10], 발달장애(developmental disorder)[11], 조현병(schizophrenia)[12] 등도 이에 해당한다. 엑솜 시퀀싱 연구는 병인이 되는 후보 유전자의 발굴뿐 아니라, 병 발생에 대한 새로운 가설을 제공하였다. 자폐성 범주 장애의 경우, 신규 변이(de novo variant; 부모의 생식세포에서 발생하여 자녀에게 전달되는 변이의 종류, selection이 없을 것으로 예상됨)와 부모의 나이 간의 상관 관계[13,14], 그리고 이에 따른 fecundity와 역학결과의 상관관계에 대한 새로운 관점을 제공하였다. 발달성 뇌질환 의 성별에 따른 genetic liability의 차이에 대한 새로운 가설을 제공하였다[15,16].

엑솜 시퀀싱의 성공은 전장 유전체(whole genome sequencing) 기술에 대한 기대를 높였다. 전장 유전체 기술은 한 생물체의 유전체에서 염기서열 전체를 하는데, 이에 따라 엑솜 시퀀싱의 두가지 한계점을 보완한다: 1) 비암호화 유전체(noncoding genome; 단백질 암호화 지역 이외의 유전체 부위)에서 변이를 탐지하는 것; 2) 염기서열의 50bp 이상이 변경된 구조 변이(structural variation)에 대한 분석이 이에 해당한다. NGS의 가격 하락뿐 아니라, 아마존/구글 클라우드 및 Spark 등의 빅데이터 처리 장치의 등장은 대규모 전장 유전체를 효율적으로 분석할 수 있는 여건을 마련했다. 이를 바탕으로 질병 연구 컨소시엄들은 전장 유전체 기술을 이용하기 시작하였고, 비암호화 영역의 유전변이 및 구조 변이 등의 유전적 원인을 찾는 후속 연구들을 진행하고 있다. 이 보고서는 2018년 현재까지 이뤄진 전장유전체의 대규모 컨소시엄 사례들을 보고한다. 이는 두 가지 질문에 초점을 둔다: 1) 비암호화 영역에서 발견된 유전 변이는 질병이나 형질에 큰 영향을 미치는가?; 2) 전장 유전체의 등장은 질병 연구에 관한 새로운 가설을 제공할 수 있는가?

...................(계속)

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