바이오인

암 치료용 나노약물(nanomedicine): 진행, 도전 및 기회

[요약문]

기존의 항암치료가 가진 근원적인 한계점을 개선하기 위해 더 효율적이고 안전한 나노약물(nanomedicine)을 이용한 암치료가 각광받고 있다. 본 리뷰에서는 암치료 분야에서 나노약물이 거둔 소기의 기술적 성과 및 한계점에 대해 기술하고자 한다. 이러한 한계점은 복잡하고 불균일한 암조직 본연의 특성, 나노-바이오 상호작용(nano-bio interaction)에 대한 불완전한 이해에서 기인하며, 이들 나노약물이 실제 상용화 약물단계까지 진행되기에 남은 도전과제들을 요약, 정리하고자 한다. 나아가, 암환자들에게 조금더 효과적인 나노치료제를 개발하기위해 필요한 암조직의 생명현상 및 나노-바이오 상호작용을 더 잘 이해하기 위한 새로운 연구방향들에 대해 조명하고자 한다.

[목차]

1. 서론
2. 나노약물 체계의 현주소
3. 진단용 나노약물의 Enhanced permeability and retention (EPR) effect

 4. 암조직으로의 약물 전달 효율 증대 방안
  4.1 나노입자-단백질 상호작용
  4.2 혈류 순환(blood circulation)
   4.3 암미세조직(Tumor microenvironment, TME) 근처에서 나노입자의 혈관외 유출
  4.4 암조직 투과(Tumor penetration)
   4.5 세포 내입 및 세포 내 전달과정
  4.6 항암약물의 조절 유출 (controlled drug release)

 5. 암 미세조직(Tumor microenvironment, TME)과 전이형 암 전단계를 표지
  5.1 암조직 혈관계(tumor vasculature)
   5.2 간질 세포(stromal cells)
   5.3 전이형 암 미세환경(metastatic microenvironment)

 6. 의료 상용화 단계에서의 도전 과제
  6.1 조절 및 재현가능한 합성
  6.2 진단 및 선별단계
  6.3 대량 생산과정
7. 결론

1. 서론

 현재 나노약물을 암치료에 적용하는 급증하는 관심은 이들의 약물 전달, 진단, 영상화, 합성 백신(vaccine) 개발, 소형화 의료기기, 나노약물 본연의 치료특성과 같은 특성에 기반한다. 현재 치료용 나노입자 nanoparticle, NP)들은 liposome, albumin NP, polymeric micelles 등이 실제 암치료에 임상 승인되었다. 화학적 암치료, 방열 치료(hyperthermia), 방사선 치료, 유전자 치료(RNA interference therapy), 면역 치료 등은 임상전 연구단계에 있다.

이러한 많은 연구성과가 이미 진행되었음에도 여전히 몇 가지 현재 나노약물 분야에 개선되어야할 부분이 남아있다. 무엇보다도, 환자별 암조직의 복잡성과 불균일함때문에 환자별 개개인의 치료방법이 모두 다르고 세밀하게 계획되어야 그에 맞춤형 나노약물 치료가 성과를 거둘 수 있다. 현재 대부분의 나노약물은 Enhanced permeability and retention (EPR) effect 에 의해 암조직으로 전달 및 축적된다고 알려져 있는데, 이는 일반적인 세포조직보다 암조직의 성장속도가 빠르고, 그로 인해 많은 양분이 빠르게 전달되어야 하기 때문에 암조직 근처의 혈관 조직이 상대적으로 헐겁게 형성되고 림프계로의 연결또한 저해되어 있어 수백 nm ~ 수 μm 정도의 직경을 가진 입자들이 효과적으로 투과 및 축적된다는 가설이다. 하지만, 이러한 암조직 축적 효과는 크기만으로 설명하기엔 무리가 있어, 다소 복잡다단한 일련의 과정으로 설명해야 더욱 적합한데, 예를 들어 나노입자의 단백질과 상호작용, 혈류 순환 정도(혹은 혈류 순환 반감기), 혈관외 유출(extravasation), 암 미세조직과의 상호작용, 암조직 투과도, 암세포 내입정도에 의해 조절될 수 있다. 결국, 크기, 모양, 표면 성질, 탄력성, 다공성, 표지 인자 등의 나노입자 특성들이 축적과정을 결정할 수 있으며, 결국 이들의 합이 EPR effect의 결과로 나타난다고 할 수 있다.

본 리뷰에서는 현존하는 암치료 나노약물이 왜 환자 생존율을 실제로 유의미하게 늘리지 못하는지 진단하고, EPR effect 관련한 최근 연구 방향, 좀더 효율적인 치료를 위한 체계적 나노입자 전달법에 대해 기술하고자 한다.

2. 나노약물 체계의 현주소

 가장 큰 분야 중 하나로 liposome 나노입자를 들 수 있는데, Liposome-doxorubicin 등은 FDA 승인을 받은 대표적인 나노약물 중 하나이다. Albumin-paclitaxel 또한 protein-약물 복합체로 FDA 승인을 받았다. 이러한 나노약물의 장점은 높은 dose 로 약물을 처리함에도 약물 단독으로 사용하는 화학항암치료에 비해 정상 세포에 대한 세포 독성이 낮아 어느 정도 유의미한 치료효과를 거두고 있다. 하지만, 폴리머 나노약물 중 BIND-014, CRLX101, NK105 등은 기대만큼 임상실험 결과가 좋지 않아 새로운 디자인을 고려해야 하는 상황이다. 나노입자 자체가 photo-thermal, photodynamic therapy(빛을 받아 활성산소등을 생성하여 치료하는 원리) 특성을 가진 금 나노껍질(gold nanoshell), iron oxide 나노입자, hafnium oxide 나노입자와 같은 무기 나노입자들도 개발되어 임상실험을 진행중이거나 몇몇 나라에서 승인되어 있다. Small interfering RNA (siRNA)를 전달하기 위한 viral 나노약물 또한 개발되고 있다. Adeno-associated virus, lentivirus, plant virus (tobacco mosaic virus, potato virus X)의 변형체 등이 siRNA 전달체로 각광받고 있다. 나노약물은 서로 다른 종류의 항암 약물을 동시에 담지, 전달하여 synergistic 치료 효과를 보일 수 있다. 면역항암 치료제로 사용되는 단일 클론 항체의 한계점 중 하나인 체내 면역체계에 의한 antidrug antibody가 생성될 수 있는 단점을 나노약물에 이들 약물을 탐지함으로써 치료효과를 증대할 수 있었고, 이에 대한 임상실험이 진행 중이다. 결국, 이러한 나노약물 체계를 바탕으로 궁극적으로는 복잡하고 불균일한 개개인의 암조직 치료를 개인 맞춤화(personalize)하는 연구가 진행되어야 할 것이라고 생각한다.

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