바이오인

 면역세포의 Metabolic reprogramming

요약문

Metabolism은 세포기능의 근본이 되는 중요한 요소이다. 최근 면역세포의 Metabolism과 면역반응조절의 관계에 관한 연구가 보고되면서, 면역대사 -Immunometabolism- 라는 개념이 주목을 받고 있다. 염증질환 및 암의 발병에는 비정상적인 면역대사 활성화조절이 크게 관여하고 있음이 밝혀지면서, 신규의 면역학적 치료표적으로서 대사관련분자가 주목을 받고 있다. 본 리포트에서는 3대 영양소인 당, 아미노산, 지질의 대사와 면역반응의 관계를 소개하고자 한다.

목차

1. 서론
2. 본론
2.1 면역대사에 관여하는 주요한 대사경로
2.2 각 대사경로에 의한 면역반응조절
2.3 암과 아미노산 대사
3. 결론
4. 참고문헌

1. 서론
 
 감염에 대한 방어의 역할을 담당하는 면역세포가 과잉 에너지상태로 인한 활성화가 유도되어 염증반응을 일으키는 것이 알려져 있다. 이러한 자연면역계반응에는 마크로파아지가 중심적인 player로 알려져 있지만, 최근 여러 보고에 의하여 상상이상의 다양한 종류의 면역세포가 관여하며, 자연면역세포뿐만 아니라 획득면역계의 활성화도 동시에 발생한다는 점이 밝혀지게 되었다. 하지만, 이러한 면역세포가 형성하는 네트워크의 전반적인 메커니즘은 구체적으로 밝혀지지 않고 있다. 예를 들어, 만성염증질환인 “비만(Obesity)”의 초기단계에 활성화되는 세포는 어떠한 종류의 면역세포이며, trigger는 무엇이며, 그리고 어떠한 cascade로 “지방조직의 만성염증”이라는 상태로 이어지는가에 대해 충분히 밝혀지지 않고 있다. 또한 최근에는, 마크로파아지를 중심으로 세포내대사를 변환시키는 인자(mTOR pathway, HIF-1α pathway, 지방산합성을 조절하는 pathway 등)이 염증반응의 조절에 관여하고 있다는 점이 밝혀지게 되었다. 특히, 면역세포의 세포내대사상태가 면역세포의 활성화를 조절하여 “대사와 면역세포기능조절”에 관하여 다층적·다차원적인 이해와 해석이 필요하다고 생각된다. 이번 보고서에서는 현재까지 알려진 면역대사에 관여하는 주요한 대사경로에 대하여 대략적으로 정리하고, 각 대사상태가 어떻게 면역세포의 기능을 조절하는지에 대하여 서술하고자 한다. 
 
2. 본론
 
2.1 면역대사에 관여하는 주요한 대사경로 
 세포 내 대사경로는 복잡하게 얽혀져 있다. 면역대사에 관여하는 주요한 대사경로에 대하여 자세히 서술하고자 한다. 
 
1) 해당계(Glycolysis)
 
 세포질에는 glucose를 분해하는 대사경로가 존재하며, pyruvate가 최종산물로서 생산된다. 이후에 서술되는 citric acid cycle과 비교하여 ATP 생산에 대하여 비교적 비효율적이지만, glucose 한 분자에 대하여 2분자의 ATP가 생산된다. 하지만, 해당계는, 보조효소로서 중요한 NAD+를 NADH으로 환원시키는 동시에, 중간산물이 핵산, 아미노산, 지질산합성의 기질이 되는 등 에너지 생산 이외에도 중요한 역할을 담당하고 있다. 해당계를 유지하기 위하여, 세포는 pyruvate를 lactic acid으로 환원시키면서 NADH를 산화하여, NAD+를 일정량 유지시키는 데에 관여한다. PI3K 경로 및 MAPK 경로 등의 세포증식에 관여하는 시그널에 관여하는 대부분의 경로가 해당계의 활성화를 촉진시키는 것이 알려져 있다. 따라서, 해당계는 세포증식에 중요한 대사경로라고 생각된다.  
 
2) TCA 회로(Citric acid cycle)
 
 Mitochondrial matrix에 발생하는 대사경로로서, glucose, 지질, 아미노산을 기질로서 이용한다. TCA 회로는 NADH와 FADH2를 생산하고, 이러한 효소를 통하여 미토콘드리아 내막의 전자전달계로 전자를 공여함으로써 oxidative phosphorylation을 촉진하며, 상당히 효율적인 에너지생산에 관여하는 대사경로이다.  
 
3) Pentose phosphate pathway 
 
 세포질에는 해당계의 중간산물을 기질로서 사용하여 핵산 및 아미노산 전구체를 생산하는 대사경로이며, 세포증식을 촉진한다. NADPH의 생산원으로도 중요한 경로로 알려져 있으며, 생산된 NADPH는 지질산합성에 이용된다.
 
4) 아미노산대사
 
 세포 내에 존재하는 아미노산은 주로 단백질 및 branched chain fatty acid 의 기질로서 중요한 세포내 영양소로서 알려져 있다. 아미노산 대사의 주요한 역할은 mTOR (mechanistic target of rapamycin) 시그널 경로이며, lysosome에 존재하는 mTOR complex가 각종 아미노산의 양을 감지하여, 하류시그널의 신호를 전달하는 기능을 담당하고 있다. Glutamine, aspartic acid는 de novo 핵산합성에 이용된다. 세포증식과정에서는 glutamine이 TCA 회로에 사용되며, 에너지생산 및 지방산합성에 관여한다. 
 
5) 지방산산화 
 
 미토콘드리아에서 지방산으로부터 에너지를 생산하는 경로를 담당한다. 세포 내에 존재하는 지방산은 미토콘드리아의 외막에서 fatty acid acyl CoA으로 활성화된다. Mitochondrial matrix에 유송된 fatty acid acyl CoA는 지방산 산화 과정을 거쳐 acetyl CoA, NADH, FADH2을 생산한다.
이러한 산물은TCA회로 및 전자전달계에서 ATP생산에 이용된다. 
 
6) 지방산합성
 
 세포증식 시에는 세포구성성분으로서 지질의 수요가 높아지게 된다. 지방산합성은 주로 mTOR의 하류시그널로서 유도되는 SREBP (sterol regulatory element binding protein), FASN (fatty acid synthase), ACC (acetyl CoA carboxylase) 등의 효소에 의해 de novo 지질합성에 관여한다. 해당계, TCA 회로, pentose phosphate pathway의 중간산물이 지방산합성의 기질로서 사용된다. 

...................(계속)

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