바이오인

 2019 Keystone Symposia: Tumor Metabolism 참관기

[요약문]

2019년 2월 24일부터 28일까지 미국 콜로라도 키스톤에서 Keystone Symposia: Tumor Me-tabolism 이라는 제목으로 암대사학회가 열렸다. Keystone Symposia는 Gordon Research Conference와 더불어 세계적으로 가장 권위 있는 학회 중 하나이고, 암대사를 주제로 하는 본 학회는 2010년부터 매년 정기적으로 개최되고 있다. 종양 특이적 대사회로를 공략하여 암을 선택적으로 억제하고자 하는 암대사학은 한세기 전에 처음 가설이 제시된 이후 액체 크로마토그래피 질량분석기(LC-MS)와 같은 첨단 분석장비의 발전에 힘입어 급격한 발전을 이루었다. 금년 키스톤 학회에서는 전 세계에서 모인 300여명의 암연구진들이 종양 미세환경 내 영양소 구성이 암세포의 성장과 증식에 어떠한 영향을 미치는지, 체내 환경과 유사한 생리적 환경을 어떻게 실험적으로 구현할 수 있을지, 어떻게 항암제 내성과 암의 재발을 대사적 접근으로 극복할 수 있을지 등의 주제를 놓고 심도 있는 논의를 진행했다.

[목차]

1. 도입
2. 최신 연구동향
3. 세션별 주요 내용
  1) Keynote Address
   2) Cancer Cell Metabolism
   3) Feeding the Cancer
   4) Metabolism, Microenvironment and Metastasis
   5) The Metabolism of ROS and Survival
   6) Metabolism Outside the Tumor
   7) Metabolic Adaptation and the Response to Therapy
   8) Modeling Cancer Metabolism
   9) Imaging Cancer Metabolism in vitro and in vivo
 4. 총평

[내용]

1. 도입

 지난 30여년의 암 연구 결과, 암은 단일 질환이 아닌 매우 다양한 유전적 그리고 비유전적 요인들이 야기하는 복합질환이라는 사실이 분명해졌다. 동일한 종양이라 할지라도 개인 간, 장기 및 조직 간, 심지어 조직 내 세포 간에도 다양한 유전적 변이들이 존재한다는 사실이 밝혀졌고, 이러한 종양내 이질성은 많은 암연구자들을 당황시켰다. 각각의 종양은 세포 내 유전적 돌연변이들과 세포를 둘러싸고 있는 미세환경의 복합작용으로 인해 각각 고유한 특성을 지니게 된다. 이러한 종양의 다양성은 환자의 유전형을 토대로 암을 예측, 예방, 및 치료하고자 했던 기존의 암연구 및 치료 전략에 대한 근본적인 의문을 야기시켰다.

종양의 다양성에도 불구하고 암세포들은 공통된 한가지 생물학적 특징을 갖는데, 바로 조절되지 않는 세포분열을 통해 자신과 같은 암세포들을 무분별하게 생산해낸다는 것이다. 무한증식과 분열을 위해 암세포들은 정상세포들보다 더 많은 에너지와 세포 구성물질들을 필요로 하게 되고, 이는 세포 내 물질대사 회로를 조정하고 특화시키는 방법을 통해 충족된다. 이미 한세기 전, 독일의 생리학자 Otto Warburg 박사에 의해 이러한 암세포들의 독특한 물질대사가 암 증식을 효과적으로 억제하는 타겟이 될 수 있음이 밝혀졌고, 그는 그 공로로 1931년 노벨 생리의학상을 수상하였다. 이후 많은 암연구자들에 의해, 다수의 암유발유전자(oncogene)들과 암억제유전자(tumor suppressor gene)들이 세포의 대사회로에 직접적인 영향을 끼친다는 사실이 밝혀졌고, 물질대사에만 관여하는 것으로 알려졌던 효소들 내 돌연변이가 암을 유발할 수 있다는 새로운 사실들이 드러나면서 암대사학은 다시금 주목을 받게 되었다.

암세포들에서 발견되는 다양한 유전적 돌연변이들이 결국은 암세포의 생존과 무한증식을 위한 대사회로의 조정으로 수렴된다는 사실을 토대로, 현대 암대사학의 주요 목표는 특정 암세포에서 특화된 대사회로를 밝히고 이를 타겟으로 하여 선택적으로 암세포들의 성장을 늦추거나 분열을 억제하는 방법을 고안해내는 것이다.

2. 최신 연구동향

 초기 암대사학 연구가 종양 특이적인 바이오마커 혹은 진단마커를 발굴하는 데 집중되었다면, 현대 암대사학은 특정 종양의 생존 및 증식 메커니즘을 밝히는 쪽으로 진화하였다. 실제로 이번 키스톤 학회에서도 비표적 대사체 분석(non-targeted metabolic analysis)보다는 중앙 대사회로(central metabolic pathway) 및 주요 대사회로에 관여하는 대사물질들에 대한 표적 대사체 분석(targeted metabolic analysis)이 압도적으로 많은 비중을 차지하였다. 더불어 13C-glucose와 같은 안정동위원소표지 추적자(stable isotope tracer)를 이용한 기전연구가 보편화되었다.

암세포들 사이에 보편적으로 나타나는 대사회로의 재조정보다는, 특정 유전변이를 가지고 있고 특정 조직에서 유래한 암세포들이 어떻게 스스로의 대사회로를 조정하여 증식하는지에 대해 많은 연구가 이루어지고 있다. 즉, 보다 세분화되고 구체화된 특정 종양을 대상으로 대사회로 내 취약점을 찾아 이를 공략하려는 접근이 두드러진다.

영양분의 종류 및 농도, 그리고 저산소(hypoxia)와 같은 종양 미세환경이 종양의 생존과 증식에 어떠한 영향을 미치는가 또한 지속적인 관심을 받고 있는데, 특히 암세포가 이용하는 영양분에 대한 관심이 높다. 종양세포가 어떻게 미세환경 내 영양분의 농도를 가늠하는지, 암세포가 어떠한 영양분을 선호하는지, 그리고 세포 내 소기관에서 소기관으로 어떻게 대사물질들이 수송되는지 등이 본 학회에서 관심 있게 다루어졌다. 또한 체액에 자유로이 존재하는 포도당(glucose), 글루타민(glutamine), 지방산(fatty acid) 등의 영양소를 흡수하는 방법 외에 자가소화작용(autophagy) 및 단백질 스캐빈징(protein scavenging) 등을 통해 암세포가 조직 내 자원을 재활용하는 방법에 대해서도 심도 있게 논의되었다.

보다 체내와 유사한 생리적 환경에서 암대사를 연구하려는 경향도 두드러진다. 이는 크게 두 가지 접근으로 나누어지는데, 첫째는 조직을 배양하는 배지의 조성 및 배양 환경을 보다 생리적인 조건으로 맞추려는 접근이고, 둘째는 살아있는 마우스(mouse) 모델이나 실제 암환자를 통해 종양 특이적 대사활동을 밝히고자 하는 접근이다. 물질대사가 유전적 요인뿐 아니라 환경적 요인에도 매우 민감하게 반응한다는 사실이 강조됨에 따라 이 같은 접근은 향후 암대사학 전반에 큰 영향을 끼칠 것으로 보인다.

기존 항암제에 내성을 갖는 종양 또는 재발한 종양을 암대사적 접근으로 공략하려는 시도들도 이어지고 있다. 예를 들어, 종양 특이적 물질대사를 타겟으로 하는 상당수의 신약 후보들은 단독으로 쓰이기보다 기존 항암제와 함께 시너지를 낼 수 있도록 개발되고 있다.

마지막으로 암대사학 연구를 위한 새로운 방법론들도 다수 제시되었는데, 세포 수준이 아닌 개체 수준에서 대사회로를 분석할 수 있는 in vivo 접근법, 미토콘드리아와 리소좀 같은 세포 내 소기관에서 일어나는 물질대사를 연구하는 새로운 방법론, 그리고 비침습적 광학기법으로 세포 내 대사활동을 관찰할 수 있는 최신 이미징 기술들이 소개되었다.

3. 세션별 주요 내용

1) Keynote Address

Matthew G. Vander Heiden, Massachusetts Institute of Technology, USA
Metabolic Requirements and Vulnerabilities of Cancer Cells

최근 수년간 Vander Heiden 교수는 암세포들이 스스로의 생존과 증식을 위해 다양한 종양 미세환경에 어떻게 적응하는지를 집중적으로 연구해왔다. 특히, 미세환경 내 영양분의 구성과 농도 변화에 따른 대사회로의 조정에 대해 흥미로운 결과들을 다수 발표하였다.

“암세포의 증식에 필수적인 대사산물은 무엇일까?’”라는 질문으로 keynote 발표를 시작한 그는, 세포 내 아스파르트산(aspartate) 농도가 다양한 세포 구성물질들을 생산하는 데 있어 매우 중요하다는 사실을 강조하였다. 예를 들어, 글루타민이 부족한 환경에서는 미토콘드리아에서 합성된 아스파르트산이 세포질로 수송되고 이를 통해 세포 증식과 세포 내 산화환원 환경의 항상성(redox homeostasis)이 유지된다는 것이다. 또한 최근 연구결과를 인용해, 증식하는 세포에서의 전자전달계(electron transport chain)와 미토콘드리아 호흡(mitochondrial respiration)의 주요 기능 중 하나는 전자수용체 제공을 통한 아스파르트산 생산에 있다고 밝혔다.

더 나아가 그는 다양한 세포 내 대사활동들이 결국은 세포 내 산화환원 환경에 의해 결정된다고 주장했고, 그 핵심은 NAD+의 재생산에 있다고 밝혔다. 즉, NAD+ 재생산이 세포 증식의 지속 여부를 결정하며 암세포들은 지속적인 증식을 위해 다양한 방식으로 NAD+ 재생산을 도모한다는 것이다. 예를 들어, PDH 활성이 증가된 암세포들의 경우 외부 환경에서 피르브산(pyruvate)을 받아들여 전자수용체로 삼음으로 NAD+ 항상성을 유지할 수 있고, 특정 암세포들의 경우 포화지방산을 불포화지방산으로 전환시키는 과정을 통해 NAD+ 소모를 줄여 증식을 지속할 수 있다고 말했다.

마지막으로 그는, 체내 조직간 대사물질의 농도가 다르고, 여러 대사억제제의 항암 효과가 조직별로 상이함을 지적하며, 향후 연구는 in vitro와 in vivo 사이의 간극을 좁히는 방향으로 나아가야 한다고 주장하였다.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.