바이오인

 두뇌 항상성 및 질병의 미세아교세포(microglia)와 대식세포(macrophage)

[요약문]

뇌의 미세아교세포와 비실질조직의 대식세포(non-parenchymal macrophage)는 중추신경계의 발생과 항상성 조절 및 질병에 중요한 역할을 하는 단핵 식세포(phagocyte)이다. 유전학과 분자생물학, 약리학적 신기술의 발전은 배아의 기원과 발생 프로그램 및 이들 세포의 기능에 대한 이해를 도와왔다. 일부는 여전히 논란의 여지가 있으나, 이와 같은 흥미로운 발견은 또다시 여러 가지의 새로운 질문을 낳았으며, 이들 과정을 통해 뇌 대식세포 생물학이 신경과학과 면역학의 교차로에서 고속성장을 할 수 있게 하였다. 이 리뷰 논문에서, 우리는 실질조직의 미세아교세포를 집중 조명하여 뇌 대식세포의 발생 과정과 장소에 대해 검토하고자 한다. 또한, 발생 및 항상성을 유지하는 동안 이들의 정상적인 기능과, 그 교란이 초래할 수 있는 신경퇴행성 및 신경정신학적 질병에 대해서 논하고자 한다.

[목차]

1. 서론
2. 미세아교세포와 뇌 대식세포
  2.1 뇌 골수세포(myeloid cells)
   2.2 미세아교세포와 뇌 대식세포의 개체 발생
  2.3 개체발생의 중요성
3. 미세아교세포와 중추신경계 대식세포의 발생
  3.1 미세아교세포 전구체의 이주와 중추신경계로의 정착(colonization)
   3.2 초기 골수세포 분화
  3.3 뇌 환경에 의해 시작된 분화의 신호
  3.4 중추신경계의 대식세포 정체성을 조절하는 후성유전학적 기전
4. CNS 생리와 질병의 CNS 대식세포
  4.1 시냅스 조정
  4.2 보체 및 시냅스 가지치기
  4.3 식세포 작용 및 신경발생
  4.4 발생과 퇴행성 질환의 미세아교세포 활성화
5. 결론

[내용]

1. 서론

1913년, 산티아고 라모니 카잘(Santiago Ramony Cajal)이 희소돌기아교세포(oligodendrocyte)와 미세아교세포(microglia)를 중추신경계(central nervous system, CNS)의 ‘세 번째 요소’로 묘사한 이래 한 세기가 지났다. 몇 년 후, 한 때 카잘의 동료였던 피오 델 리오-홀테가(Pio Del Rio-Hortega)는 미세아교세포를 표현형으로 특징지었고, 이를 공식적으로 뇌 유조직(brain parenchyma)의 유일한 면역 세포로 명명하였다. 초기에 미세아교세포는 신경외배엽(neuroectoderm)에서 유래되었다고 여겨졌으나, 이후 혈중 단세포에서 유래되었다는 믿음이 강했다. 그리고 최근에 들어서야 다른 조직 대식세포(macrophage)의 기원이기도 한 배아 난황낭(embryonic yolk sac, YS)의 전구체에서 유래되었음이 유력해졌다. 미세아교세포는 그 일부가 혈구에서 온 것을 제외하면 주로 자기재생에 의해 CNS의 구성을 유지한다. 따라서, 미세아교세포와 주조직의 대식세포는 발생학적 및 기능적으로 구별되는, 단핵구(monocyte)와 같은 혈액 관련 골수 세포(blood-associated myeloid cells)의 혈통에서 생겨난다. 미세아교세포의 발생에 대한 지식적 진보는 발생 기전에 대한 흥미롭고 새로운 질문을 제기시켰으나, 답을 찾기 위한 노력은 이제 막 시작되었을 뿐이다.

또한, 뇌가 면역-특권 조직이라는 오해로 인해, 오랜 시간 동안 미세아교세포는 건강한 CNS에서 식세포 작용 및 면역적 감시를 제외한 최소한의 항상성을 갖는 정적인 구경꾼 취급을 받았다. 하지만, 현대의 실시간 이미지화 장치의 출현은, 미세아교세포가 이전의 예측보다 더 다양한 작용을 함과 동시에 고도로 분화된 절차를 통해 확장하고 철회하며 지속적으로 뇌를 모니터링 한다는 점을 알려주었다. 이제 미세아교세포가 CNS의 모든 요소와 본질적으로 상호 작용하고 정상적인 뇌 기능과 조직의 완전성 유지에 큰 영향을 끼친다는 점은 더욱 분명해지고 있다.

발생과정 동안, 생쥐의 YS 골수 전구체는 미성숙한 미세아교세포로의 분화 전인, 대략 9.5일 (E9.5)의 배아 때에 뇌로 이동하여 아메바 모양의 형상을 나타내고 분자적 및 기능적 특성을 나타낸다. 이것은 뉴런의 출생과 동시에 일어나고 성상세포와 희소돌기아교세포의 생성 전에 나타나며, 미세아교세포가 ‘증인’이 되도록 독특한 기회를 제공하고, 신경발생, 세포 예정사, 시냅스 제거와 신경 회로의 수립 및 개조와 같이 CNS의 수많은 발생과정에 참여한다. 또한, 미세아교세포는 그러한 환경에 빨리 적응하고 활성화 단계의 넓은 범위로 그 기능을 수정한다. 이러한 발견에 비추어 볼 때, 미세아교세포의 활성화와 오작동이 거의 모든 질병과 CNS의 손상에서 증가하는 것은 당연한 일일 수 있다.

복잡성의 여분 층에 더하여, 세가지 다른 종류의 CNS 대식세포(혈관 주위, 뇌막 및 맥락막 신경총 대식세포)가 있는데, 이들은 유조직과 순환 사이의 인터페이스에 위치한다. 또한, 맥락막 신경총 대식세포가 배아와 성인 조혈 세포(hematopoietic cells)에 기원을 두는 것과 달리 혈관주위, 뇌막 대식세포는 YS 전구체에서 생성된다. 특정 조건에서 뇌에 침투하는 다른 혈액 매개 골수 세포(blood-borne myeloid cells)와 함께 이러한 CNS 대식세포는 이종성 세포로 서로 얽힌 네트워크를 구성하는데, 이러한 연구는 뇌 질환의 새로운 치료법을 선도할 잠재력을 지닌다. 여기, 우리는 미세아교세포와 뇌의 대식세포 발생과 정상 및 질병 상태의 발생 프로그램 및 기능에 관한 최근 연구를 검토하고, 논란의 여지가 있는 몇몇 관점과 여전히 의문점인 부분에 대해 토론하고자 하였다.

2. 미세아교세포와 뇌 대식세포

2.1 뇌 골수세포(myeloid cells)

미세아교세포는 전체 뇌세포의 5~10%를 차지할 뿐만 아니라 유일한 CNS 유조직 대식세포이다. 미세아교세포와 혈관 주위, 뇌막 및 맥락막 신경총 대식세포는 각각 전략적 틈새를 점유하여 전체 CNS를 포괄한다. 이러한 대식세포는 다른 형상과 크기에 적응하고, 중첩되고 독특한 조합의 마커를 발현한다. 이들의 기능은 여전히 미지의 영역이다. CNS는 또한 광범위한 혈관계 네트워크를 형성하고, 단핵구나 과립구 및 수지상 세포와 같이 순환하는 골수세포로 존재한다. 생쥐의 경우, 염증성 단핵구인 Ly6Chi와 순찰 단핵구인 Ly6Clow가 있다. 혈뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)의 손상은 특정 질병이나 상처에 관여하는데, 이 때 Ly6Chi 단핵구는 뇌의 유조직으로 침투하여 미세아교세포 유사 세포로 분화한 후, 기존의 거주 미세아교세포와 섞여, 질병을 더 악화시키거나 완화시킨다.

최근 비교전사체 연구는 미세아교세포 및 조직에 상주하는 대식세포와 혈액 골수세포의 분자 시그니처를 식별하기 위한 유용 자원을 양산해 왔으며, 막관통 단백질인 TMEM119처럼 특이적인 미세아교세포의 마커를 발견하였다. 새로운 미세아교세포 특이적 마커는 다른 세포 유형에 영향을 주지 않으면서 미세 아교세포의 기능을 관찰하고 조정하기 위해 필요한 새로운 도구로 거듭날 수 있도록 해야 한다. 하지만, 중요한 사항은 이들 연구의 대다수가 알려진 마커를 기반으로 분리된 세포의 대량 RNA 서열화(RNA-seq)를 주로 사용했다는 것이다. 미세아교세포의 일부 아형이 누락될 가능성이 있으며, 특히 발생과정 중 일시적으로 존재하는 표지 마커는 더 제한적일 수 있다. 또한, 현재 단일세포 RNA 시퀀싱 기술(single-cell RNA-sequencing technology)이 동일 유형의 세포 중에서 아형의 차이를 감지해내기에 충분히 민감한지의 여부는 확실하지 않다.

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