바이오인

3차원 신경 조직 모델: 스페로이드에서 바이오프린팅까지

요약문

3차원 시험관 내(3D in vitro) 신경 조직 모델은 기존의 2차원 배양보다 생체 내(in vivo) 세포-세포 및 세포-ECM 상호작용을 더 잘 드러낸다. 따라서 전자는 역학 및 병진 연구(translational study)에 큰 잠재력을 가지고 있다고 여겨진다. 이 논문에서는 최근 연구되는 바이오 프린팅을 통해 구성된 조직 모델에 중점을 두어 최신 3차원 시험관 내 신경 조직 모델의 발달에 대해 개괄했다. 우리는 각기 다른 응용 가능성에 대해 각 모델의 장점과 한계를 설명하기 위해 구체적인 예를 제시했다. 바이오 프린팅은 다양한 세포 종류, 복잡한 마이크로 스케일의 기능 및 조직 수준 반응을 갖는 시험관 내 신경 조직에서 반복 가능하고 제어 가능한 3차원 모델 구축을 위한 혁신적인 접근법을 제공한다. 바이오 프린팅 연구의 발전은 기존 모델 연구들을 통합하고 고 정확성을 지닌 복잡한 신경 조직 구조를 생성하여 궁극적으로 질병 특이성 메커니즘을 탐색하고 새로운 치료제 개발을 촉진하며 신경 재생을 증진시킬 것이다.

키워드: 3차원 프린팅, 바이오 프린팅, 신경 재생, 뉴런, 신경교세포, 신경 외상, 신경 퇴행성 질환

분야: Neuroscience

본 자료는 3D neural tissue models: From spheroids to bioprinting. Biomaterials, 154:113-133.의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

[목 차]

1. 도입
2. 신경 구조체를 디자인할 때의 원칙
3. 기존 시험관 내 3차원 모델
  3.1 세포 생물학 기반 모델
  3.2 엔지니어링 기반 모델
4. 바이오 프린팅 신경 조직 모델의 발전
  4.1 바이오 프린팅 방법의 종류
  4.2 바이오 잉크 및 인쇄 전략
  4.3 바이오 프린팅으로 만들어진 3D 신경 조직의 응용
5. 남은 과제와 미래 전망
  5.1 기술적 문제
  5.2 여러 종류의 세포
  5.3 세포를 출력할 수 있는 바이오 잉크 배합
  5.4 신호 분자의 농도 기울기
  5.5 혈관 신생
6. 개요

1. 도입

전 세계적으로 10억 명이 넘는 사람들이 신경계 질환을 앓고 있다. 신경계 질환의 전형적인 예로는 급성 외상(예: 외상성 뇌 손상(TBI), 척수 손상(SCI)), 신경 퇴행성 질환(예: 파킨슨병, 알츠하이머, 헌팅턴병) 또는 신경 발달 장애(예: 소두증 및 자폐증)를 들 수 있는데, 대부분 효과적인 치료법이 존재하지 않는다. 신경 질환을 치료하려는 많은 노력이 있었으나 여전히 병원성 메커니즘에 대해서조차 분자 수준에서 거의 이해하지 못하고 있다. 이는 생체 내 신경계를 재현하는 모델이 부족하기 때문으로 보인다.

현 기술로는 동물 모델이 실제 신경계 질환을 가장 유사하게 모사할 수 있다. 그러나 동물 실험은 시간, 금전적으로 부담이 크며 종 간의 유전적, 생화학적, 대사과정의 차이 때문에 인간 환자의 상태를 완전히 반영할 수 없다. 또한 기술적으로 동물 내부에서 일어나는 일을 모니터링하는 것이 어렵고 윤리적 문제가 자주 발생한다. 이에 대한 대안으로 신경 조직의 슬라이스 배양을 이용한 생체 외 모델(ex vivo model)이 널리 채택되어 왔다. 살아있는 동물과 비교할 때 조직 조각은 더 실험적으로 다루기 용이하지만, 신체에서 분리되는 순간 발생하는 기능적 손실을 피할 수 없다는 단점이 있다.

동물 모델과 체외 배양 시스템과는 별도로 세포 기반 시험관 모델(cell-based in vitro model)을 이용해서도 신경계를 재현하려는 연구들이 많이 진행되었다. 2차원 단층 배양, 즉 얇은 표면 코팅된 페트리 접시에서 키워지는 세포는 비용 및 노동력 측면에서 효율적이기 때문에 가장 많이 이용된다. 축삭/수상 돌기의 성장, 신경 생존 및 시냅스 형성 분야에서 특히 널리 사용되어 왔으나, 2차원 배양은 세포-세포 및 세포-ECM (ECM)의 상호 작용으로 발생하는 특정한 생리 기능을 재현하기에는 불충분하다.

이와는 반대로 3차원 배양, 즉 인공적으로 형성해 준 3차원 환경에서 세포를 배양하는 것은 보다 장기간 배양이 가능하며 복잡하고 다채로운 미소 환경을 제공해 줄 수 있다. 이런 생리적 유사성 때문에 3차원 신경 모델은 동물 모델의 시험관 내(in vitro)에서의 훌륭한 보조적 연구방법이 될 수 있다.

세포 생물학 기반 모델과 공학 기반 모델과 같은 다양한 3D 배양 시스템은 바이오 프린팅 이전에 등장한 연구 방법들이다. 스페로이드나 오가노이드와 같은 세포생물학에 기반한 모델들과, 스캐폴드나 미세 유체(microfluidics) 플랫폼과 같은 공학에 기반한 3차원 세포 배양 모델들로 보다 더 신뢰성 있는 신경 조직 유사체를 만들어내고자 수없이 많은 연구들이 이루어져 왔다. 세포 자체로만 구성된 세포 생물학 기반 모델은 초기 발달 과정을 모방하는 측면에서 우수한 성과를 보인다. 반면 공학 기반 모델은 재료의 기계적 특성, 다공성, 생분해성 등의 요인들을 조절함으로써 세포를 둘러싼 환경을 보다 재현성 있게 조절할 수 있다. 하지만 공학 기반 모델의 발전에도 불구하고, 이런 모델 속에 담지된 세포들은 빈번하게 재료 그 자체나 외부에서 오는 신호들에 파묻히게 되고, 세포-세포 또는 세포-ECM의 미세한 생리학적 상호작용을 우선적으로 받아들이지 못하게 된다. 이러한 한계점 때문에 바이오 프린팅이 가지는 장점이 대두되고 있다. 바이오 프린팅은 정밀하게 살아있는 세포들과 생체재료, 신호분자들을 디자인대로 배치할 수 있다. 불행하게도, 바이오 프린팅의 위대한 잠재력에도 불구하고 존재하는 몇 가지 한계점들이 존재한다.

이 리뷰에서는 기존 방식들 각각에 대해 신경 조직의 시험관 내 모델에서 이룬 성과들을 먼저 제시하고, 바이오 프린팅에서 기존 방법들에 존재하는 단점을 뛰어넘으며 이뤄진 연구들을 소개하며 앞으로 남아 있는 바이오 프린팅이 넘어야 하는 한계점을 제시한다.

...................(계속)

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