바이오인

신약 개발에 있어 동반진단이란?

대구가톨릭대학교 약학대학

최준석

우리나라 의료계와 제약산업계에서 ‘동반진단(Companion diagnosis, CDx)’이라는 용어가 사용되기 시작한지 아직 10년이 되지 않았다. 최초 등장 당시에는 매우 생소했던 개념의 ‘동반진단’은 이제 신약 연구자와 개발자, 그리고 임상시험에 참여하는 환자 및 이를 진행하는 임상의 모두에게 익숙한 단어가 되어가고 있다.

동반진단은 체외진단의료기기로 분류되며, 특정 약물 또는 생물학적 제제의 안전하고 효과적인 사용에 필수적인 적용 대상 환자에서의 약물 반응성이나 부작용 발생 여부, 약물 치료의 효과 모니터링 등의 정보를 제공할 수 있다. 미국 FDA는 2014년 7월 31일 “Guidance for Industry: In Vitro Companion Diagnostic Devices”를 발행하여 제약사가 약물 개발의 초기 단계부터 동반진단의 필요성을 파악하여 약물과 동반진단의 동시 개발을 계획할 수 있도록 하였는데, 이 지침의 궁극적인 목표는 질병으로 생명을 위협받고 있는 환자가 더 빨리 새로운 치료법에 접근할 수 있도록 하기 위한 것이었다. 그 후 FDA는 2016년 “Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product”, 2018년 “Developing and Labeling In Vitro Companion Diagnostic Devices for a Specific Group or Class of Oncology Therapeutic Products”라는 지침 초안을 발표하면서 본격적인 약물과 동반진단의 동시 개발을 장려해 왔다.1

이상적인 약물과 동반진단의 동시 개발은 약물 치료 결과를 개선하고, 환자의 복약순응도를 높이며, 보험은 비용이 높지만 비효율적인 치료법에 대한 비용을 절감할 수 있는 모두에게 큰 혜택을 줄 수 있는 신규 약물 개발 방식이다. 하지만 우리에게 약물과 동반진단의 동시 개발은 아직도 새로운 도전으로 여겨지고 있다.

정밀의료의 등장으로 인한 블록버스터 신약의 부재, 더 안전하고 효과적인 차세대 약물 개발, 그리고 신약 개발 및 출시에 소요되는 비용의 지속적 증가는 제약회사들의 계속되고 있는 고민거리이다. 제약회사들은 이를 위해 환자의 유전자형 또는 표현형 기반의 치료제 개발에 큰 관심을 가지고 있으나, 특정한 소수의 환자에게만 사용할 수 있는 더 안전하고 효과적인 약물은 이전의 블록버스터 신약에 비해 시장이 크지 않아 개발 비용에 대한 고민이 크다.

약물과 진단을 하나로 묶어 사용하는 것은 이미 1970년대 유방암 치료제로 개발된 선택적 에스트로겐수용체 조절제 타목시펜의 치료 효과가 환자의 에스트로겐수용체 상태와 상관 관계가 있다는 것이 알려지고, 1976년 진행성 유방암 환자 대상의 타목시펜 임상 2상 시험에서 환자를 선택하기 위한 수단으로 사용되어 진단의 가치를 보여준 바 있었다.2 그러나 40여 년 전에 도출된 이러한 사실에도 불구하고 약물-진단 공동 개발의 진척은 상대적으로 매우 느려 1990년대에 HER2 양성 유방암에 대한 단클론항체 치료제인 Herceptin®(Roche/Genentech)과 HER2 단백질 과발현을 검사하는 HercepTest™(Dako)가 임상에서 큰 성공을 거둔 이후에야 비로소 약물-동반진단 공동 개발 과제들이 증가하게 되었다.

현재 가장 활발하게 약물과 동반진단의 동시 개발이 진행되고 있는 분야는 항암신약 분야이다. 그 동안 Herceptin, Tarceva, Iressa 및 Erbitux와 같은 표적 치료제를 위해 다수의 동반진단 마커가 개발되었으며, 이들은 치료 반응의 예측 수단으로도 활용되고 있다. 인구의 고령화가 진행되면서 각종 암의 발병율이 증가하고 있고 정밀의료에 대한 인식이 높아지면서 환자 개개인을 위한 치료법의 적용이 주목받고 있다. 이와 같은 요구에 발 맞춰 등장하는 새로운 치료법은 치료 효과를 높이고 독성은 낮추기 위해 치료에 반응할 환자 집단을 선택적으로 표적화하여야 할 뿐만 아니라 기존 치료법에 비해 상당한 개선을 보여 주어야 한다. 이러한 상황에서 신약 연구 및 개발자들이 선택할 수 있는 최선의 해결책은 약물과 관련된 바이오마커를 연구하여 치료에 이상적인 환자를 특정하여 임상시험 후보자를 선별하는데 사용할 수 있는 동반진단의 동시 개발이며, 동반진단의 신약 개발에의 적용은 인허가와 관련된 규제를 해결할 수 있는 접근법 중 하나가 될 수 있다. 그러나, 그 동안 약물과 진단의 독립적인 개발에만 익숙했던 학계와 제약산업계는 많은 시행착오와 함께 약물-동반진단의 공동 개발을 진행하면서 약물 개발 초기의 약물의 표적 및 바이오마커 동정으로부터 비임상시험과 임상시험에서의 약물 및 진단의 유효성 시험, 그리고 약물과 진단의 인허가에 이르기까지 일련의 약물과 동반진단 개발 과정을 적절히 통합하는 것이 중요하다는 교훈을 얻었다.

대부분의 제약회사들은 바이오마커와 진단에 대한 개발 경험이 없고, 진단법의 검증 및 상용화, 그리고 소요 비용에 대해 확신이 없다. 그러한 이유로 다국적 제약사들도 대부분 전략적 제휴를 통하여 진단전문회사들과 공동으로 동반진단을 개발하고 있다. 최근의 성공 사례들을 보면 약물과 동반진단의 공동 개발은 제약회사와 진단회사가 하나가 되어 공동 개발 계획을 조기에 수립하고 실행하는 것이 약물-동반진단 공동개발 성공의 중요한 열쇠가 되고 있다. 약물-동반진단 공동 개발의 첫 단계는 대상 질병의 병리와 약물의 작용기전에 대한 분자적 이해를 통한 바이오마커의 개발이며, 그 다음이 약물-동반진단 공동 개발 및 검증에 사용할 검사법의 선택이다. 그러나, 약물-동반진단 공동 개발 과정에서 동반진단 바이오마커를 적용하기 위한 컷오프 설정을 위해 약물의 임상 1, 2상 데이터가 필요한 경우도 있으므로, 성공적인 약물-동반진단 동시 개발을 위해서는 약물 개발 초기 단계부터 약물의 임상 적응증을 계획하고 적용 대상 환자의 선별 기준에 부합하는 진단, 예후 및 예측 바이오마커의 특이성 및 민감성에 대한 요구 조건들을 명확히 설정하여 협업하여야 할 것이다.

동반진단은 신규 약물 개발에 있어 약물 반응성을 담보하는 환자 선별을 통한 약물의 효능 향상, 독성에 노출될 수 있는 환자의 구제, 임상시험 대상 환자의 선별 등을 가능하게 한다. 또한 동반진단의 동시 개발과 사용은 일시적인 임상시험 비용의 증가를 가져올 수 있으나, 신약 개발 과정 전체를 고려해 보면 신약 개발 기간의 혁신적인 단축과 임상시험 대상 환자의 축소, 임상시험 비용의 감소 및 신약 개발 성공 확률의 증가 등 제약업계가 주목할 만한 비용 절감 효과와 위험요소 관리에 큰 기여를 할 수 있다.3 바이오마커 기반의 약물 개발을 통해 성공률을 28%에서 최대 62% 까지 상승시킨 비소세포성 폐암 치료제들의 임상 3상 결과는 하나의 뜻 깊은 예가 될 수 있을 것이다.4

동반진단이 신약 개발 과정과 상업적 성공에 기여한 사례들을 들어 설명하기에는 아직 많은 사례들이 축적되지 않았다. 하지만, 현재 많은 제약사들이 더 안전하고 효과적인 약물의 개발이라는 새로운 의료 패러다임을 따르면서 신약 개발 비용의 절감과 신약에 대한 규제 극복을 위한 수단으로 약물-동반진단 동시 개발 전략을 채택하고 있다. 동반진단이 신약의 개발과 성공에 얼마나 기여할 수 있을지는 아직 예측하기 힘들다. 그러나, 앞으로 등장할 미래의 신약들이 충족시켜야 할 정밀의료 기반의 더 효과적이고 부작용이 없는 약물 개발을 위해 반드시 거쳐가야 할 관문 중 하나가 바로 동반진단 기반의 약물 개발은 아닐까?

참고문헌
1. https://www.fda.gov/medical-devices/vitro-diagnostics/companion-diagnostics
2. Lerner, HJ. et al. Phase II study of tamoxifen: report of 74 patients with stage IV breast cancer. Cancer Treatment Reports, (1976) 60(10):1431-5.
3. Pharma 2010: Threshold of Innovation. IBM Consulting Services. (www-07.ibm.com/services/pdf/pharma_es.pdf)
4. Falconi, A. et al. Clinical trial risk reduction in non-small cell lung cancer though the use of biomarkers and receptor-targeted therapies. Journal of Clinical Oncology (2013) 31:8040.

...................(계속)

☞ 자세한 내용은 내용바로가기 또는 첨부파일을 이용하시기 바랍니다.