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면역체계와 섬유모세포(fibroblast)에 대한 짧은 가이드

< 목 차 >
 
1. 서론
   1.1. 섬유모세포의 정의

2. 림프기관의 섬유모세포 : 기질 세포의 면역체계 조절
   2.1. FRC는 림프계 세포(lymphoid cell)를 위한 적합한 환경(niche)을 준비(setup)한다.
   2.2. FRC는 면역 반응의 시작과 지속(perpetuation)을 지원(support) 할 수 있다.
   2.3. FRC는 면역 반응을 억제(suppress) 할 수 있다.

3. 비-림프 조직 섬유모세포의 면역 반응에 대한 역할
   3.1. 조직 섬유모세포도 림프계 세포를 위한 미세환경을 조성(setup)하는가?
   3.2. 조직 섬유모세포는 면역 반응의 시작과 지속(perpetuation)을 지원(support) 할 수있다.
   3.3. 조직 섬유모세포는 면역 반응을 억제(suppress)할 수 있다.
   3.4. 조직 섬유모세포의 Setup, Support, Suppress에 대한 적응(Adaptation)

4. 새로운 사실과 한계, 그리고 미래
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< 요약문 >

2차 면역 기관의 섬유모세포(fibroblast)인 fibroblastic reticular cell (FRC)은 면역 반응의 문지기 (gate-keeper) 역할을 한다. 본 리뷰에서는 이 세포들이 어떻게 면역 반응을 조절하는지 세 가 지 측면[준비(setup), 지원(support), 억제(suppress)]으로 나누어서 설명한다. 또한, 림프기관이 아닌 조직(non-lymphoid tissue)의 섬유모세포는 어떻게 면역에 영향을 주는지, FRC와 비슷한 점과 다른 점은 무엇인지에 대해 설명한다. 선천성 면역체계와 적응 면역체계의 조절 부분에 서 림프 조직과 비-림프 조직의 섬유모세포의 역할에 관해 중점적으로 다룰 예정이다.

1. 서론
 
섬유모세포(Fibroblast)는 많은 연구에서 면역체계의 메커니즘을 밝히는 데 중요한 역할을 하 였다. MHC restriction을 밝히기 위해서 수행된 실험에서, 감염된 섬유모세포를 세포독성 T 세포의 공 격 대상으로 활용하기도 하였고, 강력한 항-바이러스 사이토카인인, 인터페론 β는 처음에 “섬유모세 포 인터페론”으로 알려졌었다. HIV/AIDS에 대한 섬유모세포의 항원을 포함한 백신이 성공적인 치료 효과를 보이기도 하였다. 섬유모세포는 면역학자들에게 면역 반응의 요소들을 연구할 때 필수적인 도구이지만, 면역 반응과 면역관용(tolerance)에 대한 기여도에 비해서 그 중요성이 낮게 평가되었다. 그러나 이 세포들이 감염과 자가 면역, 암에서 면역 반응을 ‘준비(setup)’, ‘지원(support)’ 혹은 ‘억제 (suppress)’ 한다는 것이 새로운 연구들에서 밝혀지고 있다. 본 리뷰에서는 서로 다른 조직 환경에 있는 섬유모세포가 어떻게 면역 반응에 영향을 주는지에 대해서, 현재 알려진 내용과 새로 밝혀지고 있는 내용에 대해서 중점적으로 다룰 예정이다.

1.1. 섬유모세포의 정의
 
섬유모세포는 비-조혈성 세포(non-hematopoietic), 비-내피세포(non-endothelial), 비-실질 세 포(non-parenchymal), 비-중피세포(non-mesothelial)이다. 전형적인 중간엽세포에서 유래한 세포 (mesenchymal origin)이지만 중피세포, 상피세포, 내피세포-중간엽세포 전이 (Endothelial-to-mesenchymal transition), 조혈성 세포 (hematopoietic)에서도 분화될 수 있다. 이런 세포는 세포외기질을 재구성하고 축적함으로써, 조직의 미세환경 구조를 형성한다. 섬유모세포는 상 처 회복(wound healing)과 섬유증(fibrosis)에서 중심 역할을 한다. 조직에 있는 면역세포 (tissue-resident immune cells)처럼, 섬유모세포는 다양한 모양을 보이고, 조직-특이적인 기능을 하며, 유전적으로 조직-특이적 위치에 대한 기억(positional memory)을 가지고 있다. 그러나 비-림프 조직 에서의 기질세포와 면역세포의 상호작용에 대한 연구는 섬유모세포만을 선택적으로 식별하고 조작 할 수 있는 기술이 아직 부족해 한계에 부딪혀 있다. 이런 어려움에도 불구하고, 혁신적인 유전학적 · 약리학적 기술에 의해 이 분야의 연구 속도는 점점 빨라지고 있다.

새로운 기술의 발전에 의해 ( Ccl19 -Cre mouse), 최근의 연구는 면역 반응에 작용하는 림프성 섬유모세포의 명확한 역할을 보여준다. 림프 노드, 비장, 파이어 판(Peyer's patch) 같은 2차 림프 기 관[Secondary lymphoid organs (SLO)]은 적응면역 반응을 시작하는 조직이다. 이 조직에 상주하는 섬유모세포는 섬유성 그물망형 세포[fibroblastic reticular cells (FRC)]라고 알려져 있다. 이 세포는 일반 적으로 podoplanin (PDPN, a.k.a gp38, Aggrus), platelet derived growth factor receptor-α (PDGFRα, a.k.a CD140)를 발현하고, 내피세포 마커인 CD31 (a.k.a PECAM-1)과 조혈성 세포의 마커인 CD45는 발현하지 않는 것으로 구분(PDPN+PDGFRα+CD31- CD45-)된다. FRC는 배아발생시기에 림프 노드 원기 (anlage)에서 lymphoid tissue organizer cells (LTo)에서 유래하여, lymphotoxin-β-receptor 신호에 의해 면역학적으로 성숙한다. 비-림프성 조직의 섬유모세포와 비슷하게, FRC는 수축성(highly contractile)이 있어 림프노드의 크기를 제한할 수 있다. 세포 표면 마커와 기능 그리고 상주 위치를 근거로 하여, FRC를 지금까지 5 가지 종류로 분류한다. 그러나 기술이 발전함에 따라 더 많은 종류가 밝혀질 것 으로 예상한다.

2. 림프기관의 섬유모세포 : 기질 세포의 면역체계 조절
 
2차 면역 기관에서 면역 반응에 미치는 FRC의 영향을 크게 세 부분으로 나누어, 1) 준비 (setup) 2) 지원 (support) 3) 억제 (suppress)으로 설명하도록 하겠다 (표 1).
 
2.1. FRC는 림프계 세포(lymphoid cell)를 위한 적합한 환경(niche)을 준비(setup)한다.
 
정상 상태(steady state) 조건에서 FRC는 면역세포를 지원하고 훈련하는 환경을 조성한다. 그 것에 의해 적응 면역 반응을 위한 단계를 준비한다. FRC는 케모카인 CCL19, CCL21을 생성한다. CCL19과 CCL21는 케모카인 수용체인 CCR7의 리간드(ligand)이고, CCR7은 미성숙 T 세포와 수지상세 포에 발현된다. CCR7 리간드를 감지하게 되면 수지상세포는 T 세포 존(T cell zone)으로 이동하여, T세 포와 상호작용을 하게 되고, 이를 통해 면역 반응이 가능하게 된다. 또한, FRC는 CXCL13과 CXCL12 를 발현한다. CXCL13은 CXCR5의 리간드이다. CXCR5는 B 세포와 소낭 도움 T 세포(follicular helper T cell)에서 발현되는 케모카인 수용체이다. CXCL12는 T 세포, B 세포, 수지상세포를 끌어들이는 케모카 인이다. FRC는 이런 케모카인을 발현함으로써 2차 림프기관의 T 세포와 B 세포 존(zone)을 형성하는 것을 도와주고, 항원을 제시하는 수지상세포를 적절한 위치로 불러들인다. 이 외에도, FRC는 사이토 카인 IL-7와 BAFF를 생산한다. IL-7와 BAFF은 각각 미성숙 T 세포와 B 세포의 생존을 촉진한다. 또한, FRC는 변연부(marginal zone) B 세포와 ESAM+ 수지상세포를 노치 리간드(notch ligand) Delta-like 1 의 발현을 통해서 유지한다. 흥미롭게도, 림프절의 FRC를 제거하면 림프절에서 호중구(neutrophil)와 단핵구(monocyte), 수지상세포가 빠르게 소실된다. FRC는 최근에 in vitro 실험에서 CCL2와 CCL8을 분비한다고 알려졌다. 그러나 FRC가 골수계열 세포(myeloid cell)의 항상성을 조절하는 케모카인의 범위는 아직 알려지지 않았다.

효율적인 면역 반응을 위해서는 항원이 수지상세포나 림프액으로부터 림프 노드로의 전달이 필요하다. 2차 림프기관의 도관 시스템(Conduits)은 크기가 작은 항원(분자량이 70~80 kDa 이하), 케 모카인, 사이토카인을 포함하고 있는 림프액을 피막하동(subcapsular sinus)에서 림프 노드 실질조직 으로 빠르게 이동시킨다. 이런 도관 시스템(conduits)은 FRC에서 생성된 잘 정렬된 구조의 세포외기질로 구성되어 있고, FRC로 둘러싸여 있다. CLEC-2 (PDPN의 리간드)을 발현하는 이동성 수지상세포 (migratory dendritic cell)는 CLEC2-PDPN 상호작용을 통해서 CCL19과 CCL21이 없는 상태에서도 FRC 네트워크를 가로질러 이동할 수 있다. 추가적으로, 수지상세포와 B 세포는 도관을 통해 림프액으로 들어온 항원을 획득할 수 있다. 항원이 도관 시스템(conduits)을 통해서만 전달되지는 않는다는 것과 림프액을 통해 항원을 획득한 수지상세포는 빠르게 면역 반응을 유도한다는 것에 유의해야 한다.  

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