바이오인

평생의 동반자, 장내미생물

[동반자와의 첫 만남]

아기는 자궁 안에서 약 280일 간의 시간을 거쳐 바깥 세상을 맞이한다. 어머니의 뱃속에서 자라온 아기가 출산과 동시에 가장 먼저 마주하게 되는 상대는 누구일까? 아쉽게도 아기가 가장 먼저 만나게 되는 상대는 따뜻한 미소의 어머니도, 섬세한 손길로 안아주는 의사도, 간호사도 아니다. 아기는 그 간의 자궁이라는 무균배양실에서 나옴과 동시에 셀 수 없이 우글거리는 미생물들과 조우한다. 아기는 탄생과 함께 그들을 몸 안에 받아들이면서 평생의 동반자들을 만나게 되는 것이다. 이 동반자들은 때로는 아픔을 주기도 하지만 때로는 힘이 되어주며 아기가 앞으로 자라나면서 겪을 희로애락과 생로병사를 함께한다. 따라서 어떤 동반자들을 선택하는지에 따라 우리의 삶이 달라지기 때문에, 이 동반자들을 이해하고 그들과의 관계에 대하여 신중히 고려할 필요가 있다.

1800년 대에 사육동물들을 대거 죽음으로 몰고간 탄저병이 탄저균에 의한 것임을 발견한 이래, 임질, 결핵, 콜레라, 흑사병 등 인류역사상 전쟁을 통한 사망을 제외한 큰 인명피해들이 균에 의한 사건들이었다는 것이 밝혀지며 미생물들은 곧 죽음의 아이콘이 되었다. 그러나 지구상에는 아직도 밝혀지지 않은 미생물들이 많으며, 우리 주변에도 감히 예측조차 할 수 없을 정도로 다양한 미생물들이 존재함에도 질병을 일으키는 미생물들은 매우 적은 비율을 차지한다. 오히려 미생물들이 존재하지 않았을 경우에 생기는 문제들이 지속적으로 밝혀지고 있으며, 최근에 들어서는 장내 미생물의 중요성이 부각되면서 인식이 많이 개선되고 있다.

우리는 이 미생물들과 서로에게 이익을 주고받는 상리공생, 한 쪽은 큰 영향을 받지 않지만 다른 한 쪽은 이익을 취하며 살아가는 편리공생, 우리에게 피해를 입히면서 미생물 스스로는 이익을 취하는 기생의 관계를 맺고 있다. 이러한 공생 관계를 처음 맺게 된 아기의 몸 속에는 경쟁할 다른 미생물 군집이 없기 때문에 처음 마주하게 되는 군집은 쉽게 아기의 몸에 자리를 잡게 된다. 이 초기 정착 미생물은 분만 형태에 따라 결정된다. 질식분만을 한 신생아의 장내미생물 군집은 주로 산모의 질 주변에서 보이는 Lactobacillus, Prevotella, 그리고 Sneathia spp.이 우점하며, 제왕절개 분만을 한 신생아의 장내미생물 군집은 산모의 피부에서 주로 보이는 Staphylococcus, Corynebacterium, 그리고 Propionibacterium spp.이 우점하였다. 즉, 초기 정착 미생물군의 대부분은 어머니로부터 직접 유래하는 것이다. 하지만 Baylor College of Medicine 소속 연구진은 신생아의 잇몸, 콧구멍, 질 내에서는 이러한 차이가 관찰되지만 분변에서는 출산 방식에 따른 차이는 보이지 않았다는 결과를 국제학술지 에 게재했으며, 이 초기 정착 미생물군은 생후 12개월이 지나면 그 차이가 상쇄되기 때문에 초기 정착 미생물과 건강의 상관관계에 대하여는 아직도 연구되어야 할 부분이 많이 남아있다. 그럼에도 불구하고 제왕절개 분만을 통하여 태어난 아기들의 높은 천식 및 비만 발생률이 초기 장내미생물균총과 연관이 있는 것으로 관찰된다.

[식이에 따른 장내미생물 차이]

이제 이 미생물들을 위한 내부를 무엇으로 장식하는지에 따라 다양한 공생미생물들이 번영하고 혹은 떠날 것이다. 이제 갓 동반자들을 허락한 아기의 장 내부는 수유를 통하여 장식되어지는데 모유를 섭취한 아기들은 분유를 섭취한 아기들보다 Bifidobacteria, Actinobacteria와 Bacteroidetes가 우점하는 반면에 무산소 발효균으로 알려진 Firmicutes은 상대적으로 적게 군집하였다. 분유는 모유보다 더 아기에게 흡수가 잘되는 형태의 영양성분들로 이루어져 있다. 그렇다면 분유를 섭취한 아기들이 발달에 더 유리하지 않을까? 하지만 여러 연구 결과에 따르면 모유를 섭취한 아기보다 분유를 섭취한 아기들에게서 비만이나 알러지의 발생 비율이 높았으며, 모계 유전에 의한 천식의 위험도 증가되었다. 이는 모유가 아기에게 영양성분과 더불어 항원 및 항체, 사이토카인 등의 면역 조절 요소도 함께 제공해주는 것과 연관이 있는 것으로 보인다. 또한, 인간 모유에는 젖당, 지방과 더불어 올리고당(human milk oligosaccharides (HMOs))이 상당수를 차지하는데, 모순되게도 아기 스스로는 HMOs를 소화시키는 능력이 없다. 아기가 HMOs를 소화시키기 위해서는 미생물의 도움이 필요한데, 이 도움을 주는 대표적인 미생물이 바로 Bifidobacteria-특히 Bifidobacterium longum infantis이다. 따라서 모유를 섭취한 아기는 HMOs를 풍부하게 제공받게 되고, 이를 이용하는 미생물이 우점하게 된다. B. infantis의 경우 HMOs를 소화시키면서 2차 대사산물로 단쇄지방산을 생성하는데, 아기가 비로소 이 지방산을 흡수할 수 있다. HMOs를 왕성이 먹고 자란 B. infantis는 아기의 장벽을 건강하게 유지시켜주며, 항염 분자를 생성하여 면역계를 도와주는 것으로 보인다. 한 편, 또 다른 연구에서는 HMOs의 구조가 글리칸(대부분의 병원균이 부착되는 장 세포 표면의 당 분자)과 매우 유사해 장 내에 유입된 병원균들이 글리칸 대신에 HMOs에 부착되어 아기에게 감염되지 않도록 하는 것이 관찰되었다.

이유기가 시작되면 섭취되는 음식물이 다양해질 수록 장내미생물군의 다양성도 증가하게 된다. 특히 이유식을 섭취하게 되는 순간부터 탄수화물을 양분으로 살아가는 Bacteroidetes는 증가하고 우유를 소화시키는 Bifidobacteria는 줄어든다. 그리고 3살이 되면 공생미생물군의 조성이 안정화가 되고, 성인기까지 유지되는 것이 관찰된다. 이러한 변화를 보면 '동반자'라고 부르기에는 그들이 우리에게 너무 의존적인 것은 아닐까 하는 의문이 들 수 있다. 그러나, Bifidobacteria가 HMOs를 소화하여 만들어낸 물질을 아기가 이용한 것처럼 많은 장내미생물들은 소화가 불가능한 음식의 성분을 우리가 이용 가능하도록 만들어 주거나, 음식물로부터 2차 산물을 만들어 우리에게 공급할 수도 있다. 즉, 우리가 꾸며 놓은 장 내부에 꼭 걸 맞는 미생물들은 이에 대한 대가를 지불하는 셈이다. 이점에 착안하여 나온 것이 '프로바이오틱스(probiotics)'와 '프리바이오틱스(prebiotics)'이다.

[프로바이오틱스, 프리바이오틱스, 항생제의 사용]

프로바이오틱스란, 숙주의 건강에 이로운 효과를 나타내는 미생물들을 섭취 가능한 형태로 조제한 건강보조식품들이며, 이러한 미생물들의 생육이나 활성을 촉진하는 비소화성 탄수화물 성분이 프리바이오틱스이다. 대표적인 프리바이오틱스에는 갈락토올리고당, 프락토올리고당, 이눌린 등이 있는데 이 성분들은 프로바이오틱스로 알려진 Lactobacillus와 Bifidobacteria의 성장을 촉진한다. 실제로 비소화성 탄수화물들은 장내미생물에 의해 주로 단사슬지방산으로 발효되는데, 이것은 항암, 항염증 효과 및 장운동 변화를 주는 것으로 보고된 바 있다. 이처럼, 장내미생물이 생성하는 2차 대사산물이 숙주에게 좋은 영향은 미친다는 것이 알려지고 있고, 마침내는 궁극적으로 우리에게 좋은 영향을 주는 미생물의 2차 산물을 섭취하기 위한 '포스트바이오틱스(postbiotics)의 개념이 나오고 있다. 하지만 포스트바이오틱스 또한 단일 성분을 섭취하는 개념이기 때문에 이 것의 섭취에 대한 효능엔 의구심이 든다.

한 편, 프로바이오틱스가 단어의 어원에 따라 "for life (생명을 위한)"이라는 뜻을 지닌 반면에, "against life (생명에 반대하는)"이라는 뜻을 지닌 항생제(antibiotics)를 통한 미생물의 통제도 언급하지 않을 수 없다. 공생미생물균총에 불균형이 생기거나 특정 병원균의 유입은 숙주에게 악영향을 미칠 수 있다. 죽음의 아이콘으로 낙인 찍혔던 이들을 통제하기 위한 처방으로 항생제는 과거에서부터 현재까지 범용 되고 있다. 즉, 프로바이오틱스는 미생물을 첨가하기 위하여 고안된 방법이라면, 항생제는 미생물을 제거하기 위한 목적을 지니고 있다. 그러나 항생제는 우리에게 유익한 미생물과 유해한 미생물을 구분할 수 없으며, 심지어 안정화된 미생물균총을 가진 개체가 복용할 경우에는 균형이 깨질 수도 있다. 게다가 잘못된 항생제 복용은 내성균의 발생과 더불어 여러 부작용을 보일 수가 있는데, 부작용 중 상당수가 염증성 장 질환이나 아토피 등 면역 관련 질환과 연관이 되어 있다. 심지어 콜레라균에 저항성을 지닌 정상 마우스에 클린다마이신이라는 항생제를 처리하면 콜레라균에게 취약해지는 것이 발견되었는데 이는 항생제 복용이 장내 미생물의 다양성을 감소시키고 미생물과 숙주 간의 교류를 방해하기 때문인 가능성이 있다. 항생제를 복용하게 되면 장내미생물의 다양성과 풍부도가 낮아지게 되면서 장내미생물총이상이 나타나는 경향이 있다. 이런 장내미생물총이상은 특히 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome, IBS)이나 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)과 밀접하게 연관되어 있다. IBS 환자의 경우 정상인과 비교하였을 때 Ruminococus, Clostridium, Firmicutes가 증가되었고, Bifidobacteria과 Gaecalibacteria는 크게 감소되어 있었다. 또한 이 환자들은 Bacteroidetes/Firmicutes의 비율이 낮은 것이 특징이었다. IBD 환자의 장내미생물군집 조성을 조사해본 결과, 이 환자들은 건강한 성인과는 다른 특징을 보여주었다. 일례로, IBD중 하나인 크론병을 지닌 환자의 회장에는 항염증 물질을 생성하는 균으로 알려진 Firmicutes가 감소되어 있었고 Gammaproteobacter는 증가되어 있었다. 또한, 랫트와 마우스를 이용한 연구에서, 장내미생물군의 특정 조합은 장염의 발생과 매우 관련이 있다는 것이 보여졌다. 장내미생물총이상이 IBD의 발병원인지, IBD로 인하여 장내미생물총 이상이 생기는 지는 명확한 해답이 나온 것은 아니지만, 장내미생물 조성의 변화를 통하여 IBD의 치료를 할 수 있다는 것에는 희망적이다. 그 대표적인 치료방법이 분변이식술이다. 분변이식술이란, 건강한 장내미생물균총을 지닌 사람의 대변을 깨끗하게 처리하여 환자의 장 속에 이식하는 것으로, 건강한 사람의 장 속 미생물 군집을 통째로 이식시키는 방법이다. 특히 Clostridium difficile에 의하여 유발되는 설사, 발열, 식욕부진 및 위막성 대장염을 수일 내에 완치하는 유일한 치료법으로 알려져 있다. 그리고 비만 환자의 장내미생물균총을 이식받은 정상 쥐는 체중이 증가하였고, 마른 사람의 장내미생물균총을 이식받은 쥐의 경우는 날씬해지는 것이 보고되었으며, 젊은 쥐의 대변을 늙은 쥐에 이식하면 면역체계가 젊은 상태로 회복되는 것이 밝혀졌다. 즉, 분변이식을 통한 장내미생물균총의 교체는 우리의 몸 상태를 변화시키기에 충분하다는 것이다.

[장내미생물과 노화]

분변이식술을 통하여 우리 몸의 건강을 회복시킬 수 있다면, 노화를 되돌릴 수는 없을까? 이에 대한 해답은 우리는 다른 모델동물을 통하여 확인할 수 있다. 항생제를 이용하여 장내 미생물을 제거한 나이 든 킬리피쉬(killifish)에게 어린 킬리피쉬의 분변을 섭취시켰을 때에 수명이 연장되고 활력도 높은 것을 발견하였다[1]. 또한, 우리 연구실의 결과에 의하면 무균의 어린 초파리에게 어린 초파리로부터 얻은 미생물균총과 나이든 초파리로부터의 미생물균총을 먹인 후 수명을 확인해 본 결과, 나이든 초파리로부터의 미생물균총을 습득한 어린 초파리의 수명이 크게 감소되는 것을 확인하였다[2]. 즉, 장내미생물균총을 '어린 상태'로 유지해준다면, 어느정도 노화도 지연시킬 수 있다는 이야기가 된다.

그렇다면 장내미생물균총의 변화를 분석한다면 노화의 정도를 예측할 수 있지 않을까? 앞선 단락들에서 우리는 연령대를 그룹으로 나누어 나이에 따라 변화하는 미생물군집을 살펴보았다. 이러한 관찰을 통하여 Firmicutes/Bacteroidetes 비율을 정의하였는데, 유아기와 노년기에는 이 비가 낮고 성인기에는 높다는 것을 보고하였다. 나이가 들어 노년기에 접어든 인간의 장에는 다양성이 낮아지며 Proteobacteria가 크게 감소하는 반면 발효균군인 Firmicutes가 크게 우세하였다. 최근 한 연구에서는 전 세계의 건강한 사람 1,165명의 장내미생물을 분석하였고, 90% 샘플에서 확인된 95가지의 다른 미생물과 연령에 대하여 데이터를 분석하여 나머지 10%의 연령을 예측하게 한 결과 오차범위 ±4살로 정확하게 추정하였다[3]. 즉, 장내미생물균총을 분석하면 현재 신체가 얼마나 노화가 되었는지를 예측할 수 있는 생물학적 시계인 것이다.

그렇다면 신체가 노화되기 때문에 장내미생물균총이 변화하는 것일까? 아니면 장내미생물균총이 변화되었기 때문에 노화되는 것일까? 분변이식술을 통하여 건강과 노화가 개선된다면, 장내미생물균총의 변화가 노화를 일으키는 것이라고 생각되지만 모든 환경과 식이를 동일하게 유지되는 상태에서도 숙주의 노화와 함께 장내미생물균총에 변화가 온다. 이러한 인과관계를 이해하기 위해서는 우선 장내미생물의 존재가 숙주의 노화에 어떠한 영향을 미치는 지에 대한 이해가 필요하다. 예쁜꼬마선충은 미생물(세균) 자체를 먹이로 사용할 뿐 아니라, 공생미생물에 의해 분비되는 2차 대사산물을 이용하여 살아간다. 이러한 예쁜꼬마선충의 경우는, 무균의 상태에서 키우게 되면 균을 지닌 선충보다 발생 시간이 길어지고, 수명은 약 두 배 증가하는 것을 확인하였다[4]. 또한 섭취한 미생물의 종류에 따라 선충의 수명이 달라졌는데, 예쁜꼬마선충에게 고초균 먹이로 제공하면 대장균을 먹이로 하였을 때보다 더 오래 살았다.

노랑초파리를 통한 연구에서는 공생미생물의 존재유무가 숙주의 수명에 미치는 영향은 다양하게 관찰되었다. 이에 대한 원인은 확실하게 밝혀진 바는 없으나 여러 추정을 할 수 있다. 첫 번째 가능성은 연구실마다 유지되는 초파리의 장내미생물의 종류 및 조성이 차이이다. 예를 들면 무균의 초파리에 공생미생물 중 하나인 Gluconobacter morbifer를 단일접종 시키면 수명이 감소하였는데, 이 종은 특정 연구실의 초파리에서만 관찰된다. 다른 가능성은 무균 상태를 만들 때 초파리들이 받은 손상의 차이이다. 초파리의 경우, 무균의 상태를 만들기 위해서는 발생이 완료된 초파리에 항생제를 처리하거나, 미생물을 완전히 제거한 상태의 알로부터 발생시켜 무균의 상태로 유지하는 방법을 사용한다. 그러나 높은 양의 항생제의 처리는 초파리의 수명에 악영향을 미쳤으며, 알에서 미생물을 제거하는 과정에서 초파리가 손상을 입는 것이 관찰되었다. 또한, 같은 연구실에서 자랐음에도 불구하고 어떤 종류(strain)의 노랑초파리를 사용했는지에 따라서 공생미생물균총이 달랐다[2]. 포유류 실험에서는 무균 생쥐의 성장이 느리고 스트레스와 감염에 취약하며 수명이 짧다는 보고가 있다[5]. 종합하면, 공생미생물은 숙주의 유전적 배경과도 연관되어 있으며, 같은 종 내에서도 그들이 어떠한 환경에 노출되어 있고 어떤 공생미생물 가지고 있는지에 따라 수명이 결정될 수 있다는 것이다. 숙주는 노화와 함께 발현되는 유전자, 활성화되는 단백질이 변화되기도 하며 때로는 식성 및 생활패턴이 바뀌기도 한다. 이러한 변화는 장내미생물균총을 변화시킬 수 있고, 변화된 장내미생물균총이 다시 숙주의 노화에 영향을 미칠 수 있다. 공생미생물의 존재 유무는 적절한 조건 하에 숙주의 발달 및 생존 능력에 필수적이지는 않지만 어떠한 장내미생물을 지니고 있는지에 따라 그들의 수명이 결정된다는 것은 부정할 수 없다.

좋은 동반자는 운명처럼 만나서 마지막 순간까지 지속되는 관계가 아니다. 우리 스스로가 먼저 좋은 동반자가 머물 수 있는 준비가 된다면 자연스럽게 좋은 동반자들이 내 몸에 머물게 될 것이다. 그렇다면 우리와 이 좋은 동반자들은 서로에게 완벽한 관계가 되어 죽음을 맞이하는 순간까지 윤택한 삶을 영위할 수 있게 도움을 줄 것이다.

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