바이오인

암 전사 인자 표적화 – 불가능에서 현실로

 

하자인(서울대학교)

 

요약문

돌연변이가 일어나거나 적절히 조절되지 않은 전사 인자는 암의 특징인 비정상적인 유전자 발현을 매개하는 독특한 약물 표적이다. 염색체 전좌, 유전자 증폭 또는 결실, 점 돌연변이, 발현량 변화와 같은 직접적 기작뿐 아니라, 전사 인자 결합에 영향을 미치는 비-코딩 DNA 돌연변이 같은 간접적 기작을 통해서도 전사 인자의 활성은 다양한 암에서 달라진다. 최근 들어 전사 인자의 활성을 표적으로 삼는 여러 접근법이 전임상 및 임상적으로 입증되고 있다. 전사 인자-보조 활성 인자 간의 단백질-단백질 상호작용 저해, 전사 인자-DNA 결합 저해, 유비퀴틴화 변화에 따른 단백질 분해 유도 또는 전사 인자의 발현 조절을 억제함으로써 전사 인자 활성도의 변화를 유도하는 방식 등이 전임상 또는 임상 시험에서 시도되었다. 이에 더해, 자가 억제 조절, PROTAC (proteolysis targeting chimaeras; 선택적 단백질 분해기술), 시스테인 반응성 억제제의 활용, 전사 인자의 본질적 무질서 영역을 표적으로 삼거나, 전사 인자 억제제와 키나아제 억제제를 조합하여 저항성이 나타나는 것을 막는 새로운 방법 등이 등장하였다. 이러한 약물 개발 혁신이 미래의 암 치료에 영향을 미칠 새로운 약물의 가능성을 본 원고를 통해서 제시하고자 한다.

Key Words: 전사 인자, PROTAC, 유비퀴틴화, 단백질 결합, 단백질 분해, 리간드

 

본 자료는 Targeting transcription factors in cancer - from undruggable to reality. Nat Rev Cancer 19, 611–624 (2019).의 논문을 한글로 번역, 요약한 자료입니다.

1. 소개

2. 암의 전사 인자

3. 성공적인 표적화

 3.1. 핵 호르몬 수용체 리간드 결합 도메인

 3.2. 필수 단백질-단백질 상호작용

 3.3 전사 인자의 프로테아좀 분해 조절

 3.4. PROTAC으로 전사 인자 분해

 3.5. 전사 인자의 발현 조절

 3.6. 전사 인자-DNA 결합 저해하는 DNA 결합 화합물

4. 향후 방향

 4.1. 자동 억제(auto-inhibition) 상태 표적화

 4.2. 시스테인 반응성 전략 적용

 4.3. PTM 표적화

 4.4. 본질적 무질서 영역 (intrinsically disordered region; IDR) 표적화

5. 주목할 점

1. 소개

15년 전 제임스 다넬(James E. Darnell)은 '암 치료 대상으로서의 전사 인자'라는 리뷰에서 “대부분의 인간 암 세포에서 제한된 수의 전사 인자는 높은 활성을 보이기 때문에 이들을 표적으로 하는 항암제 개발이 필요하다. 그러나 어떻게 특정 전사 인자 활동을 억제할 수 있을까?”라는 의문을 던졌다. 이후 수많은 문헌에서 암의 수많은 표적 전사 인자를 검증하면서 다넬의 가설을 확인했다 (표 1). 전사 인자 활성의 조절은 암뿐만 아니라 다른 질병 환경에서도 실질적인 잠재력을 가지고 있다. 전사 인자 표적의 검증이 늘어남에 따라 저분자 물질로 전사 인자 활성을 조절하는 접근법이 새롭게 개발되며 확장되고 있다.

 

전사 인자는 역사적으로 ‘약물 개발이 어려운 표적(undruggable)’으로 여겨졌다. 키나아제 또는 다른 효소의 활성 부위와는 달리, 전사 인자의 기능을 매개하는 단백질-DNA 또는 단백질-단백질 상호작용을 표적으로 삼아야 하기 때문이다. 특히, 전형적으로 볼록하게 돌출된 구조에 양전하를 띠는 DNA 결합 계면은 저분자 억제제 개발에 어려운 표적이기에 현재까지 개발된 단백질-DNA 결합 억제제가 심각하게 부족한 상황이다. 게다가 단백질-단백질 상호작용 표면은 효소 활성 부위의 깊은 주머니(deep pocket) 같은 구조와 달리, 표면의 고저 차이가 적기 때문에 저분자 억제제의 개발이 어렵다. 하지만 상호작용 에너지의 대부분에 기여하고 공간적으로 국소화된 핫스팟 잔기(*두 단백질의 결합에 가장 많은 에너지를 제공하는, 단백질-단백질 상호작용 표면의 특정 아미노산)가 제한적이나마 소량 존재하기에 전사 인자의 단백질-단백질 상호작용 억제제의 개발은 시도해볼 만하다. 또한 단백질-단백질 상호작용의 알로스테릭 조절(allosteric modulation)이 대안적 접근법으로 해결책이 될 수 있다.