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[BRIC View 리뷰논문요약]

T세포 면역 관용에서의 림프절 기질 세포와 미세환경의 역할

장나윤(서울대학교 의과대학 미생물학교실)

요약문

림프절은 면역과 관용의 중점에서 매우 중요한 역할을 한다. 이 조직은 림프절의 기질 세포에 의해 특수한 틈새 영역(niche)으로 구분이 되어 면역세포의 유입과 활성을 조절한다. 예를 들면, 기질 세포가 CCL19와 CCL21과 같은 사이토카인을 분비하여 림프절 내 미세환경을형성하고 면역세포를 각 영역으로 유도한다. 뿐만 아니라, 국소 면역 자극에 따라, 림프절 기질 세포는 면역세포의 활성화를 다르게 조절한다. 이러한 림프절 내 기질 세포의 종류는 크게 세 가지로 나뉘는데, 섬유성 망막 세포(fibroblastic reticular cell, FRC), 림프내피세포(lymphatic endothelial cell, LEC), 혈액 내피 세포(blood endothelial cell, BEC)가 그것이다. 이기질 세포들은 모두 T 세포의 항상성을 지지하고 조절하는 중요한 역할을 한다. 또한, CD4와CD8 T 세포에 말초 조직 항원(peripheral tissue antigen)을 제시함으로써 면역 관용에 기여한다. 이 리뷰에서는 면역 관용을 중점으로 림프절 내 각 기질 세포의 역할을 다룬다. 또한, 생명공학 재료의 최근 발전과 더불어 기질 세포를 활용, 조절하는 방법을 논의한다. 이렇듯 림프절의 구조와 다양한 기질 세포가 면역학적 신호를 통합하고 면역반응을 형성하는 방법, T세포 관용을 유도하는 치료법에 대한 연구 및 이해를 통해, 자가면역질환과 장기이식 거부반응을 치료하는 데 큰 도움이 될 것이다.

Key Words: anergy, autoimmune disease, autoimmunity, lymph nodes, suppression, T cell,tolerance, transplantation

본 자료는 Role of lymph node stroma and microenvironment in T cell tolerance, Immunological Reviews. 2019; 292:9-23의논문을 한글로 변역, 요약한 자료입니다.

[목  차]

1. 서론

2. 림프절 기질 세포 

  2.1. FRC (Fibroblastic reticular cell)

  2.2. FRC 의 림프절 구조와 구획화 지원

  2.3. FRC 의 림프절 내 림프구 항상성 조절. 

  2.4. FRC 와 면역 

  2.5. FRC 와 면역 관용 

  2.6. LEC (Lymphatic endothelial cell)

  2.7. LEC 의 T 세포 이동 조절 

  2.8. LEC 와 면역 관용 

  2.9. BEC (Blood endothelial cell) 

  2.10. BEC 와 면역 관용 

  2.11. 림프절의 미세환경: 기질 섬유와 도관(conduit) 

  2.12. 생명공학을 통한 T 세포 면역 관용 유도 

  2.13. 임상적 상관관계 2.14. Tertiary Lymphoid Organs (TLOs)

3. 결론

1. 서론

림프절은 항원에 노출된 후, 강력한 면역반응을 조정한다. 또한 지속된 면역반응을 원상태로되돌리기 위해서도 림프절은 중요한 역할을 한다. 다양한 면역반응의 진화에 따라, 림프절도 그에걸맞는 역할들을 해온 것이다. 림프절 내 고도로 전문화된 기질 네트워크를 통해 각 세포의 영역이구분되어 T 세포, B 세포, 수지상세포(Dendritic cell, DC) 및 대식세포(Macrophage)와 같은면역세포의 이동과 상호작용이 이루어진다. 이를테면, naive T 세포는 혈액을 돌다가 고내피 세정맥(high endothelial venules, HEV)를 통해 림프절로 흘러 들어가 부피질(paracortex)의 T 세포 영역에머무르게 된다. 여기서 T 세포는 항원을 만나게 되거나 새로운 항원을 만나지 못하면 다시날림프관(efferent lymph vessel)을 통해 림프절 밖으로 이동한다. 항원과 항원제시세포(Antigen presenting cell, APC) 또한 이곳에서 미경험(naïve) 면역세포와 상호작용하여 면역반응을 일으키게 된다.다른 백혈구 역시 림프절에서 각 구역으로 기질 네트워크를 통해 이동하고 상호작용을 하게 된다.

림프절은 면역 관용의 조정에서도 중심부 역할을 한다. 림프절의 기질 세포가 CCL19 및CCL21 케모카인 구배를 형성하여 naive T 세포를 HEV를 통해 림프절 안으로 유입한다. 림프절에도달한 naive T 세포는 다양한 면역세포 및 기질 세포와의 상호작용을 통해 면역반응을 일으킬지면역 관용이 될지 그 운명이 결정된다. 몇 가지 예로, 미성숙 수지상세포(immature DC, iDC)는 majorhistocompatibility complex (MHC) I과 II 같은 공동자극분자(costimulatory molecule)과 염증성(proinflammatory) 사이토카인의 발현이 적다. 이러한 iDC는 효과(effector) T 세포의 기능을 저하시키고말초 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)의 분화를 일으킨다. 종양 주변의 림프절은 종양 지배적인면역 관용의 상태이며 induced Treg (iTreg)이 생성되어 종양 특이적 T 세포의 유입이 억제된다. 또다른 예로, 흉선에서 생성된 natural Treg (nTreg)은 림프절로 이동하여 면역억제 메커니즘을일으키기도 한다. FRC는 말초 조직 항원(peripheral tissue antigen, PTA)을 발현하여 T 세포의 관용을유지시킨다. 이어 PTA와 결합한 CD8 T 세포는 세포사멸(apoptosis)이, CD4 T 세포는 반응(anergy)상태가 된다. LEC 또한 PTA 발현을 하고, 공동자극분자의 발현이 적다. LEC에 발현된PTA와 결합한 자가 반응성 T 세포는 PD-1: PD-L1 경로를 통해 세포사멸한다. 이와 같이,적응면역세포, 선천면역세포와 림프절 기질 세포의 상호작용은 말초 T 세포의 면역 관용을 유도하는미세환경을 이루는 것이다.

림프절 구조의 변화는 면역반응에 이상을 일으킬 수 있다. 만성감염에 의한 염증 등반복적인 림프절 손상은 림프절 구조의 영구적인 변화를 초래할 수 있다. 반복된 허혈성 재관류손상(IRI)은 손상 초기부터 신장 주변 림프절(Kidney draining LN, KLN)의 장기적인 구조변화를일으킨다. 림프절의 T와 B 세포 구역의 구분이 사라지며, FRC의 분화가 감소되고, type I 콜라겐,파이브로넥틴, α smooth muscle actin 등이 축적되어 섬유증(fibrosis)이 생긴다. 또한인간면역결핍바이러스(HIV)에 의한 만성감염은 림프절의 FRC의 감소, FRC가 분비하는 IL-7와 T 세포생존인자의 고갈로 인해 T 세포가 소진되어 T 세포가 멸살된다. 이와 같이 림프절 섬유증이 생겨 T세포의 항상성을 유지하지 못한다면, 면역 조절을 지속적으로 방해하고, 효과적인 면역반응을일으킬 수 없게 된다. 그렇기 때문에 반복적인 감염으로 인한 림프절 손상은 백신의 효과를 저해할수 있다. 예를 들어, 만성감염을 가진 사람들은 소아마비, 콜레라, 로타바이러스 백신에 대한 중화항체반응에 장애가 있었다. 우간다의 HIV 음성 코호트의 림프절은 T 세포 구역에 섬유증이 증가되어있었고, FRC의 고갈과 더불어 1차 및 2차 B 세포 모낭(follicle)의 수가 감소되어 있었다. 이들에게황열병 백신을 접종하였을 때 백신 효과가 현저히 낮아져 있는 것을 확인하였다

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