바이오인

[BRIC View 리뷰논문요약]

바이오 의약 혁신의 새로운 시대를 여는 다중특이적 약물

임일균(안전성평가연구소)

요약문

현대 제약 산업은 20세기 초, “아스피린의 등장”이라는 중요한 사건과 함께 시작되었다. 그 이후 7세기 동안 원형적인 약물 탐색법의 주도하에 이어져 오던 제약 산업은, 최근 50년간 신약 개발에 있어 커다란 두 가지 새로운 물결 – 추론적 신약 개발(Rational drug discovery)과 재조합 단백질 기반 신약 개발에 의해 비약적으로 발전해왔다. 그리고 지금, 다중특이적 약물의 출현으로 새로운 혁신이 시작되려고 하고 있다. 다중특이적 약물은 타겟 기반 치료제와 그 적용 범위에 대한 우리의 인식을 바꿀 잠재력을 가지고 있다. 이 리뷰에서는 다중특이적 약물의 두 가지 큰 줄기에 대해 다룰 것이다. 한 줄기는 작용 위치에 약물이 집중될 수 있도록 고안된 약물군, 나머지 줄기는 타겟과 그 타겟에 결합하는 이펙터(Effector)를 서로 이어주도록 고안된 약물군이다. 특히 후자의 경우, 직접적으로 타겟의 활성을 조절할 수 있는 능력까지 가질 필요가 없기 때문에, 기존에 약물에 의해 조절되기 힘들었던 타겟을 조절할 수 있는 가능성을 열었다.

Key Words 다중특이적 약물 , 신약 개발 , 항체 기반 신약

본 자료는 Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation. Nature, 580, 329 338 (2020). 의 논문을한글로 번역 , 요약한 자료입니다

[목  차]

1. 신약 개발의 역사

2. 다중특이적 약물의 종류와 기전

  2.1 Non obligate 다중특이적 약물 (Non obligate multispecific drugs, NOM)

  2.2 Obligate 다중특이적 약물 (Obligate multispecific drugs OM)

    2.2.1 순차결합형 obligate 다중특이적 약물 (SOM)

    2.2.2 위치매개형 obligate 다중특이적 약물 (COML)

    2.2.3 중매형 obligate 다중특이적 약물 (COMM)

3. 중매형 obligate 다중특이적 약물의 사례

  3.1 소분자형 COMM

     3.1.1 면역억제제 및 식물호르몬

     3.1.2 탈리도마이드와 분자접착제

     3.1.3 단백질 분해 타겟팅 키메라

  3.2 생물학적 COMM

     3.2.1 세포 중매형 COMM

     3.2.2 분자 중매형 COMM

4. 다중특이적 약물의 미래

  4.1 약물의 국지화를 유도하는 다중특이적 약물

  4.2 차세대 BCE

  4.3 근접 유도를 통한 타겟의 활성 조절

  4.4 향후 과제

5. 마치며

1.신약 개발의 역사

1899 년 아스피린의 등장은 현대적 신약 개발에 있어 기념비적인 사건이었다 (그림 1) 그이후로 , 배양액이나 천연 추출물 등으로부터 질병에 효과가 있는 물질을 찾아내는 경험적 약리학 (Empiric pharmacology) 을 통해 수백 종의 새로운 약물들이 개발되었다. 제약과 화학의 만남이라는 큰 의미를 가짐에도 불구하고 이러한 접근법은 대량생산을 위해 약물의 구조를 파악하는데 그쳐 약물의 타겟과 작용 기전을 모르는 경우가 대부분이었고, 따라서 약물의 효과를 높이거나, 독성을 줄이는 등의 개선을 하거나 다른 약물과의 조합에 대한 효과나 위험성에 대한예측이 매우 어려웠다. 그 후의 패러다임을 이끈 추론적 신약 개발 (Rational drug 은 1타겟 1 약물 (One target : one drug, 1T1D) 전략 하에 , 타겟을 먼저 선정하고 그 타겟에 결합할 수 있는 물질을 찾는 방식을 채택하였다. 혈압약으로 출시된 Squibb 사의 안지오텐신 전환효소(angiotensin converting enzyme)의 저해제가 초기의 한 예이다. 대량스크리닝 (High throughput 과 구조 기반 약물 디자인과 함께 1T1D 전략은 제약산업을크게 성장시켰고 수많은 소분자 및 생물학적 약물들의 개발을 이끌었다.

1T1D 전략이 신약개발 파이프라인을 변화시켜가는 동안 재조합 DNA 기술의 발명은 새로운생명공학 산업을 촉발시켰다 1982 년에 최초의 재조합 단백질 약제인 Humulin이 (그림 1) 1985 년에는 최초의 치료용 단클론항체 Monoclonal antibody) 인 muromonab 이 각각 승인되어 출시되었다. 이러한 재조합 단백질들은 소분자 화합물에 비해 구조가 더 복잡하기는 하지만 궁극적으로는 타겟에 결합하여 기능을 조절하는 유사한 작용 기전을 가지고 있다.

지난 50년간 주류가 되었던 1 T 1D 전략은 이제 서서히 최고의 자리에서 물러나고, 새로운 흐름이 제약 산업을 휩쓸고 있다. 제약 파이프라인은 두 독립체를 이어주는 이중특이적 혹은 다중특이적 약물들로 점점 채워지고 있다 비록 현재까지 승인된 다중특이적 약물 중 처음부터 다중특이적 약물로 디자인된 약물은 단 4 개뿐이지만 (표1), 점차 그 속도는 빨라질 것이다. 제약회사 암젠 (Amgen)은 임상 1상 파이프라인 상에 있는 신약 중 2/3 에 해당하는 물질들이 다중특이적 약물이라는 점에서 앞으로 다가올 혁명을 내다볼 수 있다. 이 리뷰에서는 주요 다중특이적 약물들의 종류와 작용 기전을 설명하여 향후 제약산업이 어떤 방향으로 흘러갈지 그리고 현 시점에서 극복해야 할 난제들이 무엇이 있는지를 짚고 넘어가고자 한다.

그림 1. 신약개발의 역사 

...................(계속)

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