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[BRIC View 리뷰논문요약]

LLPS와 생체 분자 응축물 연구 현황

공정렬 (KAIST)

요약문 

최근 액체 상태 내의 상 분리 현상인 LLPS (liquid-liquid phase separation)로 인해 세포 내에서 막이 없는 구획(compartment)이 형성되어 있다는 증거가 쌓이고 있다. 정상적인 세포에서 그러한 생체 분자들의 응축물(condensate)이 생물학적 기능과 발달 그리고 노화에 의한 질병에 이르기까지 어떠한 역할을 하는지 설명하기 위해 많은 노력이 이루어지고 있다.특히 기초적인 생물물리학적 원리를 활용하여 응축물의 생물학적 특성을 이해하는 연구에큰 관심이 집중되고 있으며, 광범위한 생물학적 과정과 시스템에 대한 통찰력을 얻을 수 있기를 기대되고 있다. LLPS와 관련된 생리학적 및 병리학적 연구가 폭발적으로 쏟아지고 있기에, 연구 방법에 대한 명확한 기준이 요구된다. 여기서는 in vitro 및 in vivo에서의 LLPS 연구에 대한 엄격한 실험 검증을 위한 지침을 제안하고, 공통적인 실험 접근법의 주의사항을논의하고, 그 분야의 실험과 이론 사이의 격차를 논의한다.

Key Words: phase separation, condensation, membraneless organelle, protein sequence

목 차.

1. 서론

2. LLPS 상태에 있는 분자의 특성 예측 및 분석

3. In vitro의 LLPS 재구성 연구

4. In vivo의 응축물 연구

5. LLPS의 생물학적 기능 연구

1. 서론

세포핵 속의 인(nucleolus)과 같은 막이 없는 구획은 일찍이 1830년대에 발견되었다. 최근LLPS (liquid-liquid phase separation)에 의한 응축물(condensate) 형성으로 인과 같은 막 없는 구획이 다양하게 존재한다는 증거가 늘어나고 있다. LLPS 과정을 통해 형성된 것으로 생각되는 세포 구획의 목록은 빠르게 증가하고 있으며, 무수히 많은 세포 기능과 연관되어 있다. 막이 없는 구획 외에도 다양한 세포의 하위구조들은 LLPS를 통해 형성되며, 유사한 기저 상호작용과 물리적 특성을 공유한다. 이러한 구조에는 이질 염색질(heterochromatin), 핵막 공복합체(nuclear pore complex)의 운반 채널, 세포막의 막 수용체 클러스터 등이 있다. 응축을 통해 형성되는 구획은 "biomolecular condensates” 라고 불리고 있다. LLPS가 이 같은 구획화를 촉진할 수 있다는 깨달음은 세포생물학에대한 우리의 이해를 넓혔고, 막 없는 구획의 기능을 설명하기 위한 노력이 이어지게 되었다.

이러한 응축물에 대한 연구를 통해 질병의 분자적 기초에 대한 통찰도 얻었다. 이 분야의 초기 연구는 스트레스 과립(stress granule)이 세포 생존에 미치는 영향과 “루게릭병”이라고 불리는 근위축측삭경화증 ALS (amyotrophic lateral sclerosis) 발병과의 관계에 초점을 맞추고 있었다. 액체 응축물이 고체화되면서 성숙될 수 있는 스트레스 과립 단백질들은 액체-고체 상전이가 가능하며, 질병관련 돌연변이는 이러한 전환을 가속화한다. 백내장 발병과 LLPS 사이의 연관성은 이미 30여 년 전에 제안되었으며, LLPS가 응집된 형태를 선호할 수 있다는 사실이 알려짐에 따라, 우리는 노화에 관련된 질병의 시작과 진행의 분자 메커니즘에 대한 보다 상세한 통찰력을 얻을 수 있게 되었다. 따라서 신경퇴행성 질환과 노화와 관련된 병리적 과정도 LLPS 기반 과정의 발현으로 새로운 시점으로연구가 진행되고 있다. 생물분자 응축물의 형성에 기초하는 생물물리학적 원리를 이해하는 것이 광범위한 생물학적 과정 및 생체시스템의 생리학과 병리생리학을 파악하는 데 필수적이라는 사실은점점 더 명확해지고 있다.

LLPS와 연계된 여러 막 없는 구획과 단백질이 빠르게 식별됨에 따라, 이러한 물질들의 생물학적 상태를 엄격하게 구분해야 한다는 목소리가 학자들 사이에서 커지고 있다. In vitro 에서 나타나는 단백질의 성질이 항상 세포 내에 기능적으로 관련된 LLPS에서 보여지는 것은 아니다. In vitro 에서 관찰된 위상 분리(phase separation) 과정이 생물학적 기능과 관련이 있는지 여부를 판단하기 위해서는 주의를 기울여야 한다. 생물물리학에 대한 보다 자세한 설명 및 실험적/ 이론적 토대는 본리뷰논문에서 참조하는 문헌을 통해서 참고할 수 있다.

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